Tratamiento del cáncer de mama. Mirar de nuevo al futuro

El tratamiento adyuvante del cáncer de mama ha supuesto un importante avance, prolongando la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. Pero no todas las pacientes se benefician por igual, por ejemplo el Tamoxifeno en las mujeres con receptores de estrógeno positivo mejora la supervivencia a 15 años un 31%, pero no beneficia a las mujeres con receptores de estrógeno negativo. (1)
El Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento epidérmico HER2 mejora la supervivencia libre de enfermedad un 50% en el 15-20 % de las mujeres con HER2 positivo. (2,3)
La quimioterapia adyuvante (agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas y taxanos) ha contribuido a obtener mejores resultados. Las mujeres con receptores de estrógeno negativo se benefician más de la quimioterapia que las mujeres con receptores de estrógeno positivo. Pero en un reciente análisis retrospectivo de tres estudios por el Cancer and Leucemia Group B (CALGB) sugiere un pequeño beneficio con la quimioterapia adyuvante en mujeres con receptores de estrógeno positivo que han recibido un tratamiento con Tamoxifeno durante cinco años. (4)
La cuestión es se puede definir un programa de quimioterapia para pacientes con receptores de estrógeno positivo y negativo, a fin de potenciar los beneficios y disminuir los efectos tóxicos. El D. Hayes intenta responder a esta cuestión (5), comentando el estudio CALGB 9344, en mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos. (6) El trabajo empezó en 1994 para valorar el beneficio de añadir cuatro ciclos de Paclitaxel después de cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida. También se estudió si aumentar la dosis de Doxorrubicina era beneficioso, y se vio que no aportaba ningún beneficio a ningún subgrupo de pacientes.
En la ASCO de 1998 ya se vio que había un beneficio estadísticamente significativo de añadir cuatro ciclos de paciclaxel cada 3v semanas después de la doxorrubicina más ciclofosfamida, estos resultados han cambiado la práctica clínica. (7) 
El estudio de Hayes (5) se diseñó para ver si el paclitaxel administrado después de la doxorrubicina mas ciclofosfamida beneficiaba por igual a todos los subgrupos de pacientes del estudio CALGB 9344, se ha utilizado los bloques originales de los tumores para determinar HER2, se ha visto que hubo un importante beneficio clínico al añadir paclitaxel en mujeres HER2 positivo. La mayoría de estas mujeres HER2 positivo tenían receptores de estrógeno (RE) negativo, un perfil asociado a mal pronóstico, pero el pequeño subgrupo de pacientes HER2 positivo RE positivo también se benefició del paclitaxel. Sin embargo las pacientes HER2 negativo RE positivo (el cáncer de mama mas común) no se benefician de añadir paclitaxel. 
El paclitaxel tiene serios efectos secundarios, han pasado treinta años desde que se empezó el estudio CALGB 9344, el añadir paclitaxel a pacientes HER negativo RE positivo ha disminuido con la aparición de los inhibidores de la aromatasa (anastrazol, letrozol, o exemestano) que ha mejorado la supervivencia libre de enfermedad. (9) Hayes destaca que hay que ser cautos para cambiar la práctica clínica en base a un estudio retrospectivo. 
En un estudio del NSABP del 2005, hubo un pequeño beneficio en la supervivencia libre de enfermedad a cinco años pero no en la supervivencia global al añadir paclitaxel en mujeres RE positivo o negativo, no se analizó en función del HER2 (10).
En el estudio de Hayes las mujeres HER2 positivo se beneficiaron al recibir cuatro ciclos de paclitaxel cada tres semanas después de recibir doxorrubicina y ciclofosfamida independientemente del estado del receptor de estrógeno.
Una cuestión es como afecta esta quimioterapia en pacientes en tratamiento con Trastuzumab, mucho de los estudios existentes incorporan los taxanos, sin embargo en un estudio hubo una mejor supervivencia libre de enfermedad estadísticamente significativa con la administración de Trastuzumab después de la quimioterapia adyuvante, el 74% de estas pacientes fueron tratadas sin Taxanos y se beneficiaron del Trastuzumab (3) 
En el estudio de Hayes el añadir paclitaxel cada tres semanas después del tratamiento con doxorrubixcina mas ciclofosfamida a las pacientes HER2 negativo RE positivos no aportó ningún beneficio. Pero hay que ser prudente antes de abandonar los taxanos en estas pacientes, porque en recientes estudios se emplea la dosis densa (cada dos semanas) y otros taxanos. 

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Bibliografía

1.- Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival. Lancet 2005;365:1687-1717 
2.- Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673-1684. 
3.- Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659-1672
4.- Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC, et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 2006;295:1658-1667. [Erratum, JAMA 2006;295:2356.] 
5.- Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, et al. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 2007;357:1496-1506
6.- Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:976-983
7.- Henderson IC, Berry D, Demetri GD, et al. Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer (BC). Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:101ª
8.- Ocean AJ, Vahdat LT. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: pathogenesis and emerging therapies. Support Care Cancer 2004;12:619-625.
9.- Lin NU, Winer EP. Optimal use of aromatase inhibitors: to lead or to follow? J Clin Oncol 2007;25:2639-2641.
10.- Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 2005;23:3686-3696.