Autor del resumen:Dr. Màximo Izquierdo Sanz
Autor de la publicación:
Nombre de la publicación:
Fecha de la publicación:27/11/2006
Hay familias con varios miembros afectos de cáncer de mama, ahora se puede explicar por la existencia de mutaciones genéticas, que puede comportar un riesgo mayor del 50% de desarrollar cáncer de mama, aunque estos cánceres suponen no más del 5% – 10% de todos los cánceres de mama.
El cáncer de mama hereditario se caracteriza por presentarse en pacientes más jóvenes, entre 5 y 10 años que los casos de cáncer no hereditario, ser bilateral, y con una transmisión vertical materna y paterna y se asocia con otros tumores de otros órganos, principalmente ovario y próstata. (1,2,3)
La evidencia clínica de una herencia autonómica dominante se ha demostrado por un análisis de la segregación, un método estadístico de la genética para determinar si un rasgo particular sigue un patrón de herencia mendeliano.
En 1988 se publico el primer estudio de que algunas familias tenían cáncer de mama con una herencia autonómica dominante. (4,5)
La búsqueda de genes asociados a cáncer de mama ha permitido identificar varios como BRCA1, BRCA2, TP53, y PTEN/MMAC1.
BRCA1. Se identificó en 1990 en el cromosoma 17, en el brazo largo, en el intervalo 17q-12 (6). Se vio que era el responsable del cáncer de mama en el 45% de familias con varios casos de cáncer de mama, y en más del 90% de familias con cáncer de mama y ovario. (7)
BRCA2. Se localizó en el brazo largo del cromosoma 13, gracias al estudio genético de 15 familias con varios casos de cáncer de mama que no tenían el BRCA1. Las mutaciones del BRCA2 suponen el 35% de los cánceres de mama familiar y se asocia a cáncer de mama en el varón, cáncer de ovario, cáncer de próstata y cáncer de páncreas. (8,9). Es un gen que codifica una proteína de 3418 aminoácidos. (10). Como el BRCA1 el BRCA2 es un gen supresor, y ambos están implicados en la reparación del DNA, la acumulación de mutaciones puede conducir a la carcinogénesis (14,15)
Se han descrito alrededor de 2000 mutaciones de BRCA1 y BRCA2 (16)
Aproximadamente 1 de cada 800 personas en la población general puede llevar una mutación patógena del BRCA1. Se ha visto una frecuencia más alta en pacientes con cáncer de mama antes de 30 años y antecedentes familiares de primer grado con cáncer de ovario (16).
En un estudio se analizaron 263 mujeres con cáncer de mama familiar(17), se encontraron mutaciones de BRCA1 en un 7% de familias con cáncer de mama unilateral, un 18% en familias con cáncer de mama bilateral y en un 40% de familias con cáncer de mama y ovario.
En un estudio poblacional de cáncer de ovario de Canadá se vio que la incidencia de BRCA1 -2 era del 11’7%, cuando tenían un antecedente de primer grado con cáncer de mama u ovario el 19% (17,18)
Actualmente hay opiniones que indican que el cáncer primario de trompa de Falopio se debe considerar una parte del fenotipo BRCA1/2 (19).
Actualmente hay evidencias epidemiológicas que hijas de mujeres con cáncer de trompa, tienen un riesgo aumentado de tener cáncer de mama y/o ovario (24)
Una revisión retrospectiva de 29 pacientes judíos de Ashkenazi con los tumores primarios del tubo de falopio identificó mutaciones del germline BRCA en el 17%. [20]. Hay consenso que al hacer la anexectomía se debe realizar también la exéresis de las trompas de falopio.
El mayor estudio para valorar la penetrancia, fue un análisis de 22 estudios de casos de cáncer de mama y ovario no seleccionados por los antecedentes familiares (21)
Varios estudios han sugerido que los riesgos del cáncer en portadores de la mutación BRCA1/BRCA2 son afectados por el tipo de cáncer del familiar afecto. Los parientes de cáncer de mama tienen más posibilidades de desarrollar cáncer de mama, y los parientes de los cánceres de ovario tienen más posibilidades de desarrollar cáncer de ovario. (21,22.23]).
El riesgo actuarial de desarrollar el cáncer de ovario a los 10 años posteriores al diagnóstico de cáncer de mama era del 12.7% para los portadores de la mutación BRCA1 y 6.8% para los portadores de la mutación BRCA2.
Hay estimaciones de grupos de población de tener una probabilidad de mutación de BRCA1-2 y que ayudan a definir políticas de consejo genético.
En población no judía Ashkenazi, la probabilidad general es de 1 de cada 500 (0’002%) (24), en mujeres con cáncer de mama (todas las edades) un 2% (25), en mujeres menores de 40 años un 9% (26), hombres con cáncer de mama un 5% (27) y mujeres con cáncer de ovario un 10% (28).
En judíos Ashkenazi, la probabilidad general es de 1 de cada 40 (2’5%) (29), en mujeres con cáncer de mama un 10% (30), en mujeres menores de 40 años un 30%-35% (30,31,32), en hombres con cáncer de mama un 19% (33), en mujeres con cáncer de ovario o cáncer peritoneal primario sin importar la edad un 36%-41% (34,35,36).
Hay unas antecedentes personales y unos antecedentes familiares que se asocian a una mayor probabilidad: cáncer de mama en edad joven, cáncer de mama bilateral, cáncer de mama y ovario, presencia de cáncer de mama en varón en la familia (17,37,38,39), múltiples casos de cáncer de mama en la familia, cáncer de mama y ovario en la familia, uno o más miembros de la familia con dos cánceres primarios.
De forma que la probabilidad de un individuo de tener una mutación del BRCA puede variar según su étnia, país de origen y antecedentes familiares de cáncer. Hay varios modelos para calcular la probabilidad de una mutación del BRCA como el de Claus, el de BRCAPRO, el de BOADICEA.
La prueba genética del BRCA1 y del BRCA2 esta disponible desde 1996.
En estudios de tejido de cáncer de mama esporádico se ha estudiado si hay mutaciones del BRCA1 y del BRCA2, no se ha detectado ninguna mutación del BRCA1 y muy pocas del BRCA2 (40,41).
Se ha visto cambios genéticos en tumores de mama asociados a BRCA, en BRCA1 se ha visto más mutaciones del p53, siendo más frecuentes en los tumores BRCA2.
La identificación de una histología de los tumores en relación con el BRCA ha motivado diversos estudios, históricamente tumores medulares, tubulares y lobulillares se han asociado a cáncer de mama familiar.(42).
En un estudio francés (43) se ha visto una mayor incidencia de tumores medulares en BRCA1, en un estudio sueco se vio que la histología medular era motivo para solicitar el estudio de BRCA1 (44)
Hay autores que dicen que los tumores de BRCA1 no tienen carcinoma in situ (45), pero estudios de la clínica Mayo señalan que las mutaciones BRCA1 BRCA2 desarrollan menos lesiones hiperplásicas, pero no menos carcinomas in situ (46)
Los tumores BRCA1 son tumores con receptores de estrógeno negativos, de alto grado, con áreas de necrosis, HER2 negativo. En un estudio de 76 cánceres de mama Receptor de Estrógeno negativo, se vio que la mutación de BRCA1 era más frecuente(47).
Un estudio multicéntrico no pudo encontrar una correlación entre el tamaño del tumor y el estado de los ganglios linfáticos en tumores BRCA1, lo que sugirió que estos tumores se caracterizan por un rápido crecimiento (46)
Investigadores de la Clínica Mayo llegaron a similares conclusiones, los portadores de BRCA1/2 tenían tumores in situ y tumores invasores de más alto grado e índices más altos de proliferación (48).
En un estudio noruego los cánceres de mama en portadores de BRCA1 eran con mayor probabilidad invasores, de alto grado y receptor de estrógeno negativo.(49)
Los tumores BRCA1 presentan unas características clínicas, histopatológicas y moleculares que dan lugar a un comportamiento más agresivo.
Un estudio norteamericano y europeo describe que los tumores asociados a BRCA2 tienen pocos túbulos y con pocas mitosis (50), hay otros estudios que señalan una histología lobulillar y túbulo lobulillar(51)
El cáncer de mama asociado a BRCA2 no tiene diferente pronóstico que el cáncer de mama esporádico (52)
El cáncer de ovario en mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2 es frecuente que sea un adenocarcinoma seroso invasor y poco probable que sea mucinoso o borderline (53)
El cáncer de trompa y el carcinoma seroso papilar de peritoneo son parte del espectro de la enfermedad BRCA. (20)
Aproximadamente el 60% de los cánceres de ovario esporádicos tienen histología serosa, pero cuando se relacionan con BRCA1 esta cifra se eleva al 94% (54).
Los carcinomas ováricos primarios y los carcinomas peritoneales primarios tienen una incidencia más alta de mutaciones del p53. (55,56) Varios estudios han encontrado una mejor supervivencia cuando el cáncer de ovario se asocia a mutaciones del BRCA. (57,58, 59) Aunque es necesario estudios más amplios para confirmar estos datos.
Síndrome de Li-Fraumeni. Este síndrome se caracteriza por cáncer de mama en la premenopausia, sarcomas, tumores de cerebro, leucemia y carcinoma de las suprarrenales. (60,61) Los tumores aparecen en la niñez y en edad adulta temprana. Una mutación del p53 se ha identificado en más del 50% de las familias con este síndrome y la herencia es autosómica dominante, localizada en el cromosoma 17.
CHEK2. Es un gen implicado en la reparación del DNA. Un estudio sugiere que esta presente en familias con cáncer de mama bilateral, y que el cáncer de mama se asocia cáncer colorrectal (62,63)
Aunque inicialmente se sugirió que los portadores masculinos tenían un mayor riesgo de cáncer de mama (64), varios estudios posteriores no han podido confirmarlo (65, 66, 67)
Síndrome de Cowden. Se caracteriza por un aumento del cáncer de mama, de cáncer gastrointestinal, cáncer de endometrio y tumores tiroideos (benignos y malignos), lesiones dérmicas, como fibromas y papilomas orales.
Es debido a mutaciones del PTEN en el cromosoma 10q23
Ataxia Telangiectasia. Es un síndrome autonómico recesivo, caracterizado por alteraciones neurológicas, telangiectasias, estados de inmunodeficiencia e hipersensibilidad a las irradiaciones ionizantes. Se ha localizado en el cromosoma 11q22-23 (68)
Síndrome de Peutz Jeghers. Es un síndrome autonómico dominante. Caracterizado por manchas melanocíticas en los labios, regiones bucales, poliposis intestinal,hamartomas y adenomas (69,70,71) Se debe a una mutación del gen STK11 en el cromosoma 19p13.3 (72)
Un metanalisis estimó que el riesgo de desarrollar cáncer no cutáneo entre los 15 y 64 años es del93%, el mayor riesgo fue para cáncer de mama (54%), cáncer de colon (39%), cáncer pancreático (36%), cáncer de estomago (29%) y cáncer de ovario (21%). (73)
_________________________________________
Bibliografía
1- Narod SA, Feunteun J, Lynch HT, et al.: Familial breast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-q23. Lancet 338 (8759): 82-3, 1991.
2- Phipps RF, Perry PM: Familial breast cancer. Postgrad Med J 64 (757): 847-9, 19.
3- Sellers TA, Potter JD, Rich SS, et al.: Familial clustering of breast and prostate cancers and risk of postmenopausal breast cancer. J Natl Cancer Inst 86 (24): 1860-5, 1994.
4- Newman B, Austin MA, Lee M, et al.: Inheritance of human breast cancer: evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families. Proceedings of the National Academy of Sciences 85(9): 3044-3048, 1988.
5- Claus EB, Risch N, Thompson WD: Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. Am J Hum Genet 48 (2): 232-42, 1991.
6- Hall JM, Lee MK, Newman B, et al.: Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science 250 (4988): 1684-9, 1990.
7- Easton DF, Bishop DT, Ford D, et al.: Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 52 (4): 678-701, 1993.
8- Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, et al.: Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 265 (5181): 2088-90, 1994.
9- Gayther SA, Mangion J, Russell P, et al.: Variation of risks of breast and ovarian cancer associated with different germline mutations of the BRCA2 gene. Nat Genet 15 (1): 103-5, 1997.
10- Tonin P, Weber B, Offit K, et al.: Frequency of recurrent BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish breast cancer families. Nat Med 2 (11): 1179-83, 1996.
11- Smith SA, Easton DF, Evans DG, et al.: Allele losses in the region 17q12-21 in familial breast and ovarian cancer involve the wild-type chromosome. Nat Genet 2 (2): 128-31, 1992.
12- Collins N, McManus R, Wooster R, et al.: Consistent loss of the wild type allele in breast cancers from a family linked to the BRCA2 gene on chromosome 13q12-13. Oncogene 10 (8): 1673-5, 1995.
13- Holt JT, Thompson ME, Szabo C, et al.: Growth retardation and tumour inhibition by BRCA1. Nat Genet 12 (3): 298-302, 1996.
14- Jasin M: Homologous repair of DNA damage and tumorigenesis: the BRCA connection. Oncogene 21 (58): 8981-93, 2002.
15- Liu Y, West SC: Distinct functions of BRCA1 and BRCA2 in double-strand break repair. Breast Cancer Res 4 (1): 9-13, 2002.
16- An Open Access On-Line Breast Cancer Mutation Data Base. Bethesda, Md: National Human Genome Research Institute, 2002.
17- Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al.: Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer. Am J Hum Genet 68 (3): 700-10, 2001.
18- King MC, Marks JH, Mandell JB, et al.: Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 302 (5645): 643-6, 2003.
19- Aziz S, Kuperstein G, Rosen B, et al.: A genetic epidemiological study of carcinoma of the fallopian tube. Gynecol Oncol 80 (3): 341-5, 2001
20- Levine DA, Argenta PA, Yee CJ, et al.: Fallopian tube and primary peritoneal carcinomas associated with BRCA mutations. J Clin Oncol 21 (22): 4222-7, 2003.
21- Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al.: Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 72 (5): 1117-30, 2003.
22- Lee JS, John EM, McGuire V, et al.: Breast and ovarian cancer in relatives of cancer patients, with and without BRCA mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (2): 359-63, 2006.
23- Simchoni S, Friedman E, Kaufman B, et al.: Familial clustering of site-specific cancer risks associated with BRCA1 and BRCA2 mutations in the Ashkenazi Jewish population. Proc Natl Acad Sci U S A 103 (10): 3770-4, 2006.
24- Aziz S, Kuperstein G, Rosen B, et al.: A genetic epidemiological study of carcinoma of the fallopian tube. Gynecol Oncol 80 (3): 341-5, 2001
25- Szabo CI, King MC: Population genetics of BRCA1 and BRCA2. Am J Hum Genet 60 (5): 1013-20, 1997.
26- Papelard H, de Bock GH, van Eijk R, et al.: Prevalence of BRCA1 in a hospital-based population of Dutch breast cancer patients. Br J Cancer 83 (6): 719-24, 2000.
27- Loman N, Johannsson O, Kristoffersson U, et al.: Family history of breast and ovarian cancers and BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst 93 (16): 1215-23, 2001.
28- Basham VM, Lipscombe JM, Ward JM, et al.: BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of male breast cancer. Breast Cancer Res 4 (1): R2, 2002.
29- Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al.: The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 336 (20): 1401-8, 1997.
30- King MC, Marks JH, Mandell JB, et al.: Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 302 (5645): 643-6, 2003.
31- Gershoni-Baruch R, Dagan E, Fried G, et al.: Significantly lower rates of BRCA1/BRCA2 founder mutations in Ashkenazi women with sporadic compared with familial early onset breast cancer. Eur J Cancer 36 (8): 983-6, 2000.
32- Hodgson SV, Heap E, Cameron J, et al.: Risk factors for detecting germline BRCA1 and BRCA2 founder mutations in Ashkenazi Jewish women with breast or ovarian cancer. J Med Genet 36 (5): 369-73, 1999.
33- Struewing JP, Coriaty ZM, Ron E, et al.: Founder BRCA1/2 mutations among male patients with breast cancer in Israel. Am J Hum Genet 65 (6): 1800-2, 1999.
34- Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A, Lubin F, et al.: Population attributes affecting the prevalence of BRCA mutation carriers in epithelial ovarian cancer cases in Israel. Gynecol Oncol 89 (3): 494-8, 2003.
35- Levine DA, Argenta PA, Yee CJ, et al.: Fallopian tube and primary peritoneal carcinomas associated with BRCA mutations. J Clin Oncol 21 (22): 4222-7, 2003.
36- Moslehi R, Chu W, Karlan B, et al.: BRCA1 and BRCA2 mutation analysis of 208 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer. Am J Hum Genet 66 (4): 1259-72, 2000.
37- Shattuck-Eidens D, Oliphant A, McClure M, et al.: BRCA1 sequence analysis in women at high risk for susceptibility mutations. Risk factor analysis and implications for genetic testing. JAMA 278 (15): 1242-50, 1997.
38- Frank TS, Manley SA, Olopade OI, et al.: Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 16 (7): 2417-25, 1998.
39- Parmigiani G, Berry D, Aguilar O: Determining carrier probabilities for breast cancer-susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. Am J Hum Genet 62 (1): 145-58, 1998.
40- Futreal PA, Liu Q, Shattuck-Eidens D, et al.: BRCA1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas. Science 266 (5182): 120-2, 1994.
41- Teng DH, Bogden R, Mitchell J, et al.: Low incidence of BRCA2 mutations in breast carcinoma and other cancers. Nat Genet 13 (2): 241-4, 1996.
42- Malone KE, Daling JR, Weiss NS, et al.: Family history and survival of young women with invasive breast carcinoma. Cancer 78 (7): 1417-25, 1996.
43- Eisinger F, Jacquemier J, Charpin C, et al.: Mutations at BRCA1: the medullary breast carcinoma revisited. Cancer Res 58 (8): 1588-92, 1998.
44- Lorenzo Bermejo J, Hemminki K: A population-based assessment of the clustering of breast cancer in families eligible for testing of BRCA1 and BRCA2 mutations. Ann Oncol 16 (2): 322-9, 2005.
45- Pathology of familial breast cancer: differences between breast cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 349 (9064): 1505-10, 1997.
46- Adem C, Reynolds C, Soderberg CL, et al.: Pathologic characteristics of breast parenchyma in patients with hereditary breast carcinoma, including BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer 97 (1): 1-11, 2003.
47- Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al.: Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 95 (19): 1482-5, 2003
48- Foulkes WD, Metcalfe K, Hanna W, et al.: Disruption of the expected positive correlation between breast tumor size and lymph node status in BRCA1-related breast carcinoma. Cancer 98 (8): 1569-77, 2003.
49- Møller P, Borg A, Heimdal K, et al.: The BRCA1 syndrome and other inherited breast or breast-ovarian cancers in a Norwegian prospective series. Eur J Cancer 37 (8): 1027-32, 2
50- Lakhani SR, Jacquemier J, Sloane JP, et al.: Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations. J Natl Cancer Inst 90 (15): 1138-45, 1998
51- Marcus JN, Watson P, Page DL, et al.: Hereditary breast cancer: pathobiology, prognosis, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Cancer 77 (4): 697-709, 1996
52- Verhoog LC, Berns EM, Brekelmans CT, et al.: Prognostic significance of germline BRCA2 mutations in hereditary breast cancer patients. J Clin Oncol 18 (21 Suppl): 119S-24S, 2000.
53- Lakhani SR, Manek S, Penault-Llorca F, et al.: Pathology of ovarian cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers. Clin Cancer Res 10 (7): 2473-81, 2004.
54- Berchuck A, Heron KA, Carney ME, et al.: Frequency of germline and somatic BRCA1 mutations in ovarian cancer. Clin Cancer Res 4 (10): 2433-7, 1998
55- Lakhani SR, Manek S, Penault-Llorca F, et al.: Pathology of ovarian cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers. Clin Cancer Res 10 (7): 2473-81, 2004.
56- Schorge JO, Muto MG, Lee SJ, et al.: BRCA1-related papillary serous carcinoma of the peritoneum has a unique molecular pathogenesis. Cancer Res 60 (5): 1361-4, 2000
57- Ben David Y, Chetrit A, Hirsh-Yechezkel G, et al.: Effect of BRCA mutations on the length of survival in epithelial ovarian tumors. J Clin Oncol 20 (2): 463-6, 2002.
58- Cass I, Baldwin RL, Varkey T, et al.: Improved survival in women with BRCA-associated ovarian carcinoma. Cancer 97 (9): 2187-95, 2003.
59- Rubin SC, Benjamin I, Behbakht K, et al.: Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1. N Engl J Med 335 (19): 1413-6, 1996
60- Bottomley RH, Condit PT: Cancer families. Cancer Bull 20: 22-24, 1968
61- Malkin D: The Li-Fraumeni syndrome. Cancer: Principles and Practice of Oncology Updates 7(7): 1-14, 1993
62- Johnson N, Fletcher O, Naceur-Lombardelli C, et al.: Interaction between CHEK2*1100delC and other low-penetrance breast-cancer susceptibility genes: a familial study. Lancet 366 (9496): 1554-7, 2005 Oct 29-Nov 4.
63- Oldenburg RA, Kroeze-Jansema K, Kraan J, et al.: The CHEK2*1100delC variant acts as a breast cancer risk modifier in non-BRCA1/BRCA2 multiple-case families. Cancer Res 63 (23): 8153-7, 2003
64- Meijers-Heijboer H, Wijnen J, Vasen H, et al.: The CHEK2 1100delC mutation identifies families with a hereditary breast and colorectal cancer phenotype. Am J Hum Genet 72 (5): 1308-14, 2003
65- Osorio A, Rodríguez-López R, Díez O, et al.: The breast cancer low-penetrance allele 1100delC in the CHEK2 gene is not present in Spanish familial breast cancer population. Int J Cancer 108 (1): 54-6, 2004.
66- Syrjäkoski K, Kuukasjärvi T, Auvinen A, et al.: CHEK2 1100delC is not a risk factor for male breast cancer population. Int J Cancer 108 (3): 475-6, 2004.
67- Olopade OI, Weber BL: Breast cancer genetics: toward molecular characterization of individuals at increased risk for breast cancer: part I. Cancer: Principles and Practice of Oncology Updates 12(10): 1-12, 1998.
68- Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, et al.: A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science 268 (5218): 1749-53, 1995.
69- Peutz JL: On a very remarkable case of familial polyposis of the mucous membrane of the intestinal tract and nasopharynx accompanied by peculiar pigmentations of the skin and mucous membrane. Ned Tijdschr Geneeskd 10: 134-146, 1921.
70- Jeghers H, McKusick VA, Katz KH: Generalized intestinal polyposis and melanin spots of the oral mucosa, lips and digits: a syndrome of diagnostic significance. N Engl J Med 241(25): 993-1005, 1949.
71- Spigelman AD, Murday V, Phillips RK: Cancer and the Peutz-Jeghers syndrome. Gut 30 (11): 1588-90, 1989.
72- Gruber SB, Entius MM, Petersen GM, et al.: Pathogenesis of adenocarcinoma in Peutz-Jeghers syndrome. Cancer Res 58 (23): 5267-70, 1998.
73- Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al.: Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 119 (6): 1447-53, 2000. 3-680.