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Autor del resumen:Dr. Màximo Izquierdo Sanz
Autor de la publicación:
Nombre de la publicación:14th European Cancer Conference
Fecha de la publicación:27/09/2007
El TNM para estadiar cánceres se creó hace alrededor de 50 años, y continúa siendo válido. Inicialmente se creó con el objetivote: dar un pronóstico del paciente, ayudar en la estrategia del tratamiento, ayudar a supervisar los efectos del tratamiento, facilitar el intercambio de información entre centros y contribuir al estudio de procesos malignos.
Debido al mejor diagnóstico y chequeo, muchas mujeres son diagnosticadas en estadios tempranos, aunque no todas las mujeres tienen el mismo pronóstico, algunos tumores pueden dar metástasis desde el inicio independientemente del T. Otros factores pronósticos como la edad, el estado del receptor de estrógeno, el grado tumoral deberían ser integrados en el TNM. Hay dos propuestas recientes, el Índice Pronóstico de Nottingham (1) y el Programa de tratamiento Adyuvante (2).
El Dr. Bonefoi sugirió que la clasificación molecular usando firmas genéticas puede ser importante y se debería considerar incluirlas en futuros modelos pronósticos. Si el animo del TNM es ayudar al clínico a planificar el tratamiento, este no se puede hacer sin conocer el estado del receptos hormonal y del HER2; en el último Sant Gallen los pacientes se clasifican según su respuesta endocrina, las pacientes con una alta respuesta endocrina es mejor tratarlas con hormonoterapia, mientras que los tumores con una baja respuesta endocrina es mejor tratar con quimioterapia.
Si para recibir tratamiento con Trastuzumab es necesario valorar el HER2, este debería ser incluido en el próximo update del TNM del 2009 al igual que el estado del receptor hormonal.
También se han identificado varios subtipos moleculares usando microaarays, que se deberían integrar en el TNM en un futuro, porque los estudios realizados constan de pocos pacientes y los subtipos no son estables y dependen del microarray utilizado.
El nuevo TNM deberá incluir los datos que nos aporta los microarray del Mammaprint y del Oncotype.
El Dr. Viale dijo que la misión del patólogo es diagnosticar el cáncer de mama y clasificar a los pacientes según factores pronósticos y una predicción de la respuesta a los tratamientos. En el Consensos de Sant Gallen se enumeran 10 factores pronósticos y predictivos, la edad, raza, tipo de tumor, grado tumoral, estado de los ganglios axilares, invasión vascular, y cuatro marcadores (HER2, Receptor de Estrógeno, Receptor de Progesterona, y Ki 67). Ocho de estos factores provienen del estudio histopatológico, y son responsables del 80% de las decisiones en el tratamiento de las pacientes.
Así mismo dijo que el estado del Receptor de Estrógeno (RE) no solo predice la respuesta al tratamiento hormonal como el Tamoxifeno, sino que predice la respuesta a la quimioterapia adyuvante y neo adyuvante. Las pacientes RE- y RP- tienen cuatro veces más de probabilidad de alcanzar una respuesta completa con la quimioterapia que las pacientes RE- y RP +.
Además los resultados del estudio IBCSG (Internacional Breast Cancer Study Group) trial IX, en las mujeres postmenopaúsicas tan solo las mujeres con RE negativo tuvieron un beneficio del tratamiento combinado con CMF.
El nivel de expresión también predice la respuesta del tumor al tratamiento, una gran expresión del RE señala un gran beneficio del tratamiento hormonal pero también una pobre respuesta a la quimioterapia. El porcentaje de células del tumor que expresan RE se correlaciona con la respuesta al CMF, una respuesta máxima con una expresión del 0% y una respuesta aceptable hasta el 40%, no hay una ventaja añadida con la quimioterapia en las mujeres con una expresión del RE de más del 40%. El dijo que el RP además de ser un factor pronóstico es un control de calidad de la determinación del RE, un resultado RE – RP + es imposible e indica que el análisis ha fallado.
El nivel de expresión del RP se correlaciona con la Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) después de la Quimioterapia. En cambio el RP no parece predecir la respuesta al tratamiento con Inhibidores de Aromatasa, el Dr. Viale presentó los datos del BIG1-98, en donde el beneficio del Letrozol fue independiente del estado del RP.
También dijo que los patólogos y los clínicos deben usar diferentes umbrales para decir si el tumor es hormonodependiente según sea la paciente premenopáusica o posmenopáusica.
El Dr. Viale también dijo que los resultados podrían diferir entre laboratorios, incluso los resultados pueden variar entre muestras tomadas del mismo bloque, la discrepancia más común son los falsos negativos y se mostró sorprendido con los resultados del BIG 1-98 que demostraban un 2% de falsos positivos. Los problemas para su determinación se pueden agrupar en dos categorías: problemas en la fijación y uso del anticuerpo, pero el sugirió que la causa más frecuente recae en las personas y patólogos que realizan la determinación; un control de calidad es necesario en esta prueba para poder clasificar correctamente a estas pacientes.
Señaló la importancia en la determinación del HER2 para poder seleccionar las pacientes que se benefician del Trastuzumab, en una revisión de los resultados del BIG N9831 y del HERA, se vio unas cifras de falsos positivos del 20’9% y del 28’8% respectivamente, el FISH tampoco soluciona el problema pues el 11’9% de las pacientes inicialmente clasificadas como positivas al ser revisadas fueron FISH negativas.
El Dr. Viale también discutió las recomendaciones de la ASCO y del Colegio de Patólogos americanos para mejorar la consistencia y reproducibilidad de la determinación del HER. La guidelines dice que el HER2 es positivo por IHC cuando el 30% o más del tejido lo presentan, siendo dudoso valores menores del 30% y mayores del 10% y negativo valores inferiores al 10%.
El FISH positivo se define como una ampliación con HER2/CEP17 mayor a 2’2, resultados entre 2’2 y 1’8 son dudosos y resultado inferiores a 1’8 son negativos. En los resultados dudosos Recomendó que se debe reexaminar con FISH e IHC.
También comentó que la IHC mira la expresión de HER2 en células individuales, mientras que el FISH mira la expresión en el tumor globalmente, con la utilización de ambas pruebas se mejora la determinación del HER2. El examen de la perdida de la fosfatasa y el PTEN o la sobre expresión del HER2 p95 podría identificar a las pacientes con riesgo de desarrollar resistencia al Trastuzumab, y la determinación del c-Myc como marcador de un gran sensibilidad.
Se presentó los resultados de Capacitabina mas Lapatinib versus Capacitabina sola en mujeres con cáncer de mama avanzado HER2+, siendo mejor el tratamiento combinado.
Una pregunta sin respuesta es cuando hay progresión de la enfermedad hay que continuar con Trastuzumab, el Dr. Namer dijo que hay dos opciones cambiar la quimioterapia y continuar con Trastuzumab o cambiar ambos. La respuesta se verá cuando el estudio Hermine (3) finalice.
Se presentó los datos preclínicos en donde el gefitinib (inhibe la fosforilización intracelular de numerosas tirosin quinasa asociadas a receptores de membrana, incluyendo aquellos que se encuentran asociados al factor de crecimiento epidérmico) favorece la respuesta de los tumores triple negativos a la quimioterapia.
Alrededor del 15-20% de los tumores son basales (no expresan el receptor de estrógeno, de progesterona y el HER2), se asocian a un alto riesgo de recurrencia y peor supervivencia, se esta investigando en inhibidores del factor de crecimiento.
Los investigadores han visto que el gefitinib combinado con carboplatino tiene un efecto aditivo, también se ha visto que combinado con docetaxel o doxorrubicina tiene una mayor inhibición de la proliferación.
Los investigadores vieron que el gefitinib paró el ciclo de la célula en fase 1 en los tumores HER2 positivos, pero que no tenían ningún efecto en las células de los tumores triple negativos, sugieren que algunas células pueden ser resistentes a la detención en G1 por el Gefitinib. El Dr. Corkery concluyó que el gefitinib mejora la respuesta a la quimioterapia en tumores triple negativos.
El Dr. Jukstock presentó datos que muestran que la presencia de células tumorales circulantes (CTCs) antes y después de la quimioterapia puede ser usada para decir que pacientes tienen un elevado riesgo de recurrencia. (4)
La identificación de CTCs no se asocia con los factores pronósticos convencionales como: tamaño tumoral, grado histológico, receptores hormonales o HER2, pero predice que pacientes tendrán ganglios metastáticos. La persistencia CTCs después de la quimioterapia, señala que pacientes harán una recurrencia, según dijo el Dr. Juckstock.
La técnica de CTCs permitiría identificar que pacientes precisan un tratamiento adyuvante más agresivo en las pacientes con alto riesgo de recurrencia.
Se espera poder demostrar el valor pronóstico de las CTCs en los próximos 5 años en espera de los resultados del SUCCESS trial.
Hay varios estudios de Trastuzumab con quimioterapia dados de forma neoadyuvante y se ha visto que se mejora la cifra de Respuestas Patológicas Completas (pCR) del 12% al 65%.
El profesor Dowsett expuso que el tratamiento hormonal disminuye la proliferación de las células tumorales pero no la apoptosis, la proliferación celular se mide con el Ki67, y puede ser útil para identificar las pacientes que responden al tratamiento, el Ki67 se asocia con la Supervivencia Libre de Enfermedad. El comentó que el uso del GIDE (el índice global de dependencia de estrógeno) es una herramienta informática muy útil y fácil de utilizar, y puede ser útil para identificar las mujeres que se pueden beneficiar de un tratamiento hormonal.
El Dr. Albain exmi9nó los datos sobre quimioterapia reportados en Oxford Overview 2006/7, y en los congresos de la ASCO 2007, St Gallen 2007 y San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2006, y se planteó las siguientes cuestiones: quien se beneficia de la quimioterapia y cuanto tiempo duran los efectos, el grado de beneficio del estado con el cambio del estado del receptor estrogénico o con la edad, cual es el rol de las antraciclinas, todo el mundo debería recibir taxanos, cuales son los beneficios de la densidad de dosis frente a la intensidad de dosis, como puede el médico evitar el supra o infratratamiento.
A largo plazo el pronóstico de las pacientes viene dado por el estado de los ganglios más que el estado de los receptores hormonales. Además en los RE (receptores de estrógeno) negativos, la mortalidad es mayor en los 5 primeros años, mientras que en los RE positivos es mas elevada después de los 5 años.
Datos recientes señalan que en tumores RE positivos, el beneficio de la quimioterapia disminuye significativamente en mujeres mayores comparándolo con mujeres jóvenes. El grado de beneficio siempre es mayor en tumores RE negativos que en RE positivos.
No obstante el estudio INT 0100 señala que las mujeres postmenopaúsicas que reciben quimioterapia (CAF) seguido de Tamoxifeno comparado con las que reciben Tamoxifeno solo, tienen un 12% más de Supervivencia Libre de Enfermedad a 10 años.
El prof. Albain concluyó que todas las mujeres con RE negativos y muchas con RE positivos se benefician de la quimioterapia. Aunque las mujeres mayores RE positivos tienen menos beneficio que las mujeres jóvenes, (tienen un beneficio menor con CMF), aquellas que reciben antraciclinas tienen un beneficio similar.
Los resultados de supervivencia del estudio Intergroup E1199 demostró que el paclitaxel semanal y tres veces por semana con doxetacel fueron superiores a los del control, las dudas que existen es sobre el esquema de dosificación de los taxanos. Los resultados sugieren que el docetaxel puede tener la misma respuesta en RE positivos y negativos.
Tres estudios señalan que la dosis densa disminuyendo el intervalo entre las dosis ha demostrado un beneficio significativo comparándolo con los esquemas tradicionales de dosificación.
El Dr. Albain también señaló que la ablación ovárica mas quimioterapia en mujeres premenopáusicas jóvenes muestra un pequeño perro significativo beneficio, pero no en las mujeres mayores. También mencionó los resultados de dos grandes estudios sobre los efectos cardiacos del Trastuzumab, y tranquilizó a las pacientes diciendo que solo la edad avanzada y el uso de antihipertensivos se encuentran entre los factores predictivos de complicaciones cardiacas asociadas al Trastuzumab. Pero lo más novedoso fue cuando presentó lo dicho por el Dr. Paik en la ASCO 2007, el beneficio del Trastuzumab no se limita solo a las pacientes con una sobreexpresión fuerte por IHC o FISH, sino que también se produce en pacientes con una sobreexpresión débil por IHC.
El Dr.Bria presentó los resultados de un metaanálisis sobre la supervivencia en quimioterapia y radioterapia secuencial o concomitante, y vio que no había diferencias significativas. (5)
En el estudio EFECT, en mujeres con metástasis viscerales, se vio que alrededor de un tercio de las mujeres tenían un beneficio clínico con el Fulvestran (6). También se vio un beneficio con Exemestano (un inhibidor esteroideo de la aromatasa), pero ligeramente menor cuando había metástasis hepáticas. El EFECT II, mujeres con cáncer de mama avanzado que tienen una progresión de la enfermedad con inhibidores de la aromatasa (7), los primeros resultados fueron presentados en el Symposium de San Antonio 2006, en donde la duración media de la respuesta y la media de la duración del beneficio clínico fue mayor con Fulvestran que con Exemestano.
Se presentó los resultados de un estudio en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ tratados con Fulvestran (7), y se vio que el 40% de los pacientes tenían un beneficio, muchas de estas pacientes habían sido tratadas previamente por cáncer de mama metastático.
Dado que la acción del Fulvestran es distinta a la de otros antiestrógenos, es posible que la sobreexpresión del HER2 tenga un impacto diferente sobre el Fulvestran en comparación con el Tamoxifeno. Datos preclínicos señalan que el Fulvestran es activo en tumores resistentes al Raloxifeno.
Se identificaron varios factores de riesgo asociados a fractura en mujeres postmenopaúsicas en tratamiento con inhibidores de la aromatasa: T menor a 1’5, edad mayor de 65 años, índice de masa corporal menor a 25 Kg/m2, historia familiar de fractura de cadera, historia personal de fractura por fragilidad ósea después de los 50 años y uso de corticoides durante mas de 6 meses.
El Dr. Aapro además de dar Calcio y vitamina D al empezar el tratamiento con Inhibidores de Aromatasa las pacientes deberían tomar ácido Zoledrónico si tienen dos o más factores de riesgo. El tratamiento sería a 4 mgr/dia durante al menos 6 meses y se debería estudiar cada año la densidad ósea.
El Dr. Llombard presento los resultados del estudio E-ZO-FAST en donde el ácido zoledrónico en pacientes con Letrozol prevenía la pérdida de masa ósea en pacientes pre y post menopausicas. Se vio que las `pacientes que habían tomado ácido Zoledrónico tenían una mayor masa ósea.
Se presentó el estudio E1105, randomizado, a doble ciego, que esta en fase III, en donde 500 pacientes con cáncer de mama metastático HER2 positivo eran tratadas con quimioterapia (paclitaxel más carboplatino) mas Trastuzumab con o sin bevacizumab durante 24 semanas. Los resultados darán algunas respuestas de como usar los antiangiogénicos. (8)
Recientemente los investigadores han encontrado diferentes polimorfismos genéticos en el factor de crecimiento endotelial vascular, su significado esta siendo estudiado.
El Dr. Millar señaló dos inhibidores de la tirosin quinasa que rápidamente se incorporarán a la práctica clínica, el sunitinib y el axitinib, aunque están en desarrollo muchos más.
El Dr. Baselga comentó que la inhibición farmacológica de la transducción esta en su inicio, y que en un futuro cuestionarse su beneficio puede ser tan ridículo como cuestionarse hoy el beneficio de la penicilina o la anestesia, y que el mayor reto hoy es saber como tomar estos fármacos para integrarlos en la práctica clínica, ya sea solos o en combinación.
El Dr. Ashworth dijo que un enfoque alternativo del tratamiento del tumor es la pérdida de funciones. Describió el concepto sintético letal (9) Si una célula tiene dos genes, y son normales o solo uno esta mutado, las células del cáncer son viables, pero si tiene los dos genes mutados la célula del cáncer se muere. Una de las formas de explotar el concepto de letalidad sintética en el cáncer de mama es estudiar en la reparación del ADN, los dos genes que están implicados en este proceso son los genes BRCA1 y BRCA2.
El rol de estos dos genes en el desarrollo del cáncer de mama esta bien estudiado y el bloqueo de otras vías de reparación del ADN puede afectar la capacidad de las células cancerosas de proliferar, el hecho de que no puedan replicar el ADN hará que se mueran. La letalidad sintética se ha utilizado para desarrollar una nueva clase de fármacos, los inhibidores de la polimerasa (PARP), que pueden alterar los procesos de reparación del ADN, se ha demostrado en estudios en fase I que puede ayudar a que las células cancerosas sean más sensibles a la quimioterapia.
La Dra. Albain concluyó diciendo que en un futuro: se utilizará habitualmente los perfiles del tumor para predecirle beneficio de un tratamiento, que se basará en estos estudios, que al ser realizados en todos los pacientes permitirá mejorar el tratamiento.
Debido al mejor diagnóstico y chequeo, muchas mujeres son diagnosticadas en estadios tempranos, aunque no todas las mujeres tienen el mismo pronóstico, algunos tumores pueden dar metástasis desde el inicio independientemente del T. Otros factores pronósticos como la edad, el estado del receptor de estrógeno, el grado tumoral deberían ser integrados en el TNM. Hay dos propuestas recientes, el Índice Pronóstico de Nottingham (1) y el Programa de tratamiento Adyuvante (2).
El Dr. Bonefoi sugirió que la clasificación molecular usando firmas genéticas puede ser importante y se debería considerar incluirlas en futuros modelos pronósticos. Si el animo del TNM es ayudar al clínico a planificar el tratamiento, este no se puede hacer sin conocer el estado del receptos hormonal y del HER2; en el último Sant Gallen los pacientes se clasifican según su respuesta endocrina, las pacientes con una alta respuesta endocrina es mejor tratarlas con hormonoterapia, mientras que los tumores con una baja respuesta endocrina es mejor tratar con quimioterapia.
Si para recibir tratamiento con Trastuzumab es necesario valorar el HER2, este debería ser incluido en el próximo update del TNM del 2009 al igual que el estado del receptor hormonal.
También se han identificado varios subtipos moleculares usando microaarays, que se deberían integrar en el TNM en un futuro, porque los estudios realizados constan de pocos pacientes y los subtipos no son estables y dependen del microarray utilizado.
El nuevo TNM deberá incluir los datos que nos aporta los microarray del Mammaprint y del Oncotype.
El Dr. Viale dijo que la misión del patólogo es diagnosticar el cáncer de mama y clasificar a los pacientes según factores pronósticos y una predicción de la respuesta a los tratamientos. En el Consensos de Sant Gallen se enumeran 10 factores pronósticos y predictivos, la edad, raza, tipo de tumor, grado tumoral, estado de los ganglios axilares, invasión vascular, y cuatro marcadores (HER2, Receptor de Estrógeno, Receptor de Progesterona, y Ki 67). Ocho de estos factores provienen del estudio histopatológico, y son responsables del 80% de las decisiones en el tratamiento de las pacientes.
Así mismo dijo que el estado del Receptor de Estrógeno (RE) no solo predice la respuesta al tratamiento hormonal como el Tamoxifeno, sino que predice la respuesta a la quimioterapia adyuvante y neo adyuvante. Las pacientes RE- y RP- tienen cuatro veces más de probabilidad de alcanzar una respuesta completa con la quimioterapia que las pacientes RE- y RP +.
Además los resultados del estudio IBCSG (Internacional Breast Cancer Study Group) trial IX, en las mujeres postmenopaúsicas tan solo las mujeres con RE negativo tuvieron un beneficio del tratamiento combinado con CMF.
El nivel de expresión también predice la respuesta del tumor al tratamiento, una gran expresión del RE señala un gran beneficio del tratamiento hormonal pero también una pobre respuesta a la quimioterapia. El porcentaje de células del tumor que expresan RE se correlaciona con la respuesta al CMF, una respuesta máxima con una expresión del 0% y una respuesta aceptable hasta el 40%, no hay una ventaja añadida con la quimioterapia en las mujeres con una expresión del RE de más del 40%. El dijo que el RP además de ser un factor pronóstico es un control de calidad de la determinación del RE, un resultado RE – RP + es imposible e indica que el análisis ha fallado.
El nivel de expresión del RP se correlaciona con la Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) después de la Quimioterapia. En cambio el RP no parece predecir la respuesta al tratamiento con Inhibidores de Aromatasa, el Dr. Viale presentó los datos del BIG1-98, en donde el beneficio del Letrozol fue independiente del estado del RP.
También dijo que los patólogos y los clínicos deben usar diferentes umbrales para decir si el tumor es hormonodependiente según sea la paciente premenopáusica o posmenopáusica.
El Dr. Viale también dijo que los resultados podrían diferir entre laboratorios, incluso los resultados pueden variar entre muestras tomadas del mismo bloque, la discrepancia más común son los falsos negativos y se mostró sorprendido con los resultados del BIG 1-98 que demostraban un 2% de falsos positivos. Los problemas para su determinación se pueden agrupar en dos categorías: problemas en la fijación y uso del anticuerpo, pero el sugirió que la causa más frecuente recae en las personas y patólogos que realizan la determinación; un control de calidad es necesario en esta prueba para poder clasificar correctamente a estas pacientes.
Señaló la importancia en la determinación del HER2 para poder seleccionar las pacientes que se benefician del Trastuzumab, en una revisión de los resultados del BIG N9831 y del HERA, se vio unas cifras de falsos positivos del 20’9% y del 28’8% respectivamente, el FISH tampoco soluciona el problema pues el 11’9% de las pacientes inicialmente clasificadas como positivas al ser revisadas fueron FISH negativas.
El Dr. Viale también discutió las recomendaciones de la ASCO y del Colegio de Patólogos americanos para mejorar la consistencia y reproducibilidad de la determinación del HER. La guidelines dice que el HER2 es positivo por IHC cuando el 30% o más del tejido lo presentan, siendo dudoso valores menores del 30% y mayores del 10% y negativo valores inferiores al 10%.
El FISH positivo se define como una ampliación con HER2/CEP17 mayor a 2’2, resultados entre 2’2 y 1’8 son dudosos y resultado inferiores a 1’8 son negativos. En los resultados dudosos Recomendó que se debe reexaminar con FISH e IHC.
También comentó que la IHC mira la expresión de HER2 en células individuales, mientras que el FISH mira la expresión en el tumor globalmente, con la utilización de ambas pruebas se mejora la determinación del HER2. El examen de la perdida de la fosfatasa y el PTEN o la sobre expresión del HER2 p95 podría identificar a las pacientes con riesgo de desarrollar resistencia al Trastuzumab, y la determinación del c-Myc como marcador de un gran sensibilidad.
Se presentó los resultados de Capacitabina mas Lapatinib versus Capacitabina sola en mujeres con cáncer de mama avanzado HER2+, siendo mejor el tratamiento combinado.
Una pregunta sin respuesta es cuando hay progresión de la enfermedad hay que continuar con Trastuzumab, el Dr. Namer dijo que hay dos opciones cambiar la quimioterapia y continuar con Trastuzumab o cambiar ambos. La respuesta se verá cuando el estudio Hermine (3) finalice.
Se presentó los datos preclínicos en donde el gefitinib (inhibe la fosforilización intracelular de numerosas tirosin quinasa asociadas a receptores de membrana, incluyendo aquellos que se encuentran asociados al factor de crecimiento epidérmico) favorece la respuesta de los tumores triple negativos a la quimioterapia.
Alrededor del 15-20% de los tumores son basales (no expresan el receptor de estrógeno, de progesterona y el HER2), se asocian a un alto riesgo de recurrencia y peor supervivencia, se esta investigando en inhibidores del factor de crecimiento.
Los investigadores han visto que el gefitinib combinado con carboplatino tiene un efecto aditivo, también se ha visto que combinado con docetaxel o doxorrubicina tiene una mayor inhibición de la proliferación.
Los investigadores vieron que el gefitinib paró el ciclo de la célula en fase 1 en los tumores HER2 positivos, pero que no tenían ningún efecto en las células de los tumores triple negativos, sugieren que algunas células pueden ser resistentes a la detención en G1 por el Gefitinib. El Dr. Corkery concluyó que el gefitinib mejora la respuesta a la quimioterapia en tumores triple negativos.
El Dr. Jukstock presentó datos que muestran que la presencia de células tumorales circulantes (CTCs) antes y después de la quimioterapia puede ser usada para decir que pacientes tienen un elevado riesgo de recurrencia. (4)
La identificación de CTCs no se asocia con los factores pronósticos convencionales como: tamaño tumoral, grado histológico, receptores hormonales o HER2, pero predice que pacientes tendrán ganglios metastáticos. La persistencia CTCs después de la quimioterapia, señala que pacientes harán una recurrencia, según dijo el Dr. Juckstock.
La técnica de CTCs permitiría identificar que pacientes precisan un tratamiento adyuvante más agresivo en las pacientes con alto riesgo de recurrencia.
Se espera poder demostrar el valor pronóstico de las CTCs en los próximos 5 años en espera de los resultados del SUCCESS trial.
Hay varios estudios de Trastuzumab con quimioterapia dados de forma neoadyuvante y se ha visto que se mejora la cifra de Respuestas Patológicas Completas (pCR) del 12% al 65%.
El profesor Dowsett expuso que el tratamiento hormonal disminuye la proliferación de las células tumorales pero no la apoptosis, la proliferación celular se mide con el Ki67, y puede ser útil para identificar las pacientes que responden al tratamiento, el Ki67 se asocia con la Supervivencia Libre de Enfermedad. El comentó que el uso del GIDE (el índice global de dependencia de estrógeno) es una herramienta informática muy útil y fácil de utilizar, y puede ser útil para identificar las mujeres que se pueden beneficiar de un tratamiento hormonal.
El Dr. Albain exmi9nó los datos sobre quimioterapia reportados en Oxford Overview 2006/7, y en los congresos de la ASCO 2007, St Gallen 2007 y San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2006, y se planteó las siguientes cuestiones: quien se beneficia de la quimioterapia y cuanto tiempo duran los efectos, el grado de beneficio del estado con el cambio del estado del receptor estrogénico o con la edad, cual es el rol de las antraciclinas, todo el mundo debería recibir taxanos, cuales son los beneficios de la densidad de dosis frente a la intensidad de dosis, como puede el médico evitar el supra o infratratamiento.
A largo plazo el pronóstico de las pacientes viene dado por el estado de los ganglios más que el estado de los receptores hormonales. Además en los RE (receptores de estrógeno) negativos, la mortalidad es mayor en los 5 primeros años, mientras que en los RE positivos es mas elevada después de los 5 años.
Datos recientes señalan que en tumores RE positivos, el beneficio de la quimioterapia disminuye significativamente en mujeres mayores comparándolo con mujeres jóvenes. El grado de beneficio siempre es mayor en tumores RE negativos que en RE positivos.
No obstante el estudio INT 0100 señala que las mujeres postmenopaúsicas que reciben quimioterapia (CAF) seguido de Tamoxifeno comparado con las que reciben Tamoxifeno solo, tienen un 12% más de Supervivencia Libre de Enfermedad a 10 años.
El prof. Albain concluyó que todas las mujeres con RE negativos y muchas con RE positivos se benefician de la quimioterapia. Aunque las mujeres mayores RE positivos tienen menos beneficio que las mujeres jóvenes, (tienen un beneficio menor con CMF), aquellas que reciben antraciclinas tienen un beneficio similar.
Los resultados de supervivencia del estudio Intergroup E1199 demostró que el paclitaxel semanal y tres veces por semana con doxetacel fueron superiores a los del control, las dudas que existen es sobre el esquema de dosificación de los taxanos. Los resultados sugieren que el docetaxel puede tener la misma respuesta en RE positivos y negativos.
Tres estudios señalan que la dosis densa disminuyendo el intervalo entre las dosis ha demostrado un beneficio significativo comparándolo con los esquemas tradicionales de dosificación.
El Dr. Albain también señaló que la ablación ovárica mas quimioterapia en mujeres premenopáusicas jóvenes muestra un pequeño perro significativo beneficio, pero no en las mujeres mayores. También mencionó los resultados de dos grandes estudios sobre los efectos cardiacos del Trastuzumab, y tranquilizó a las pacientes diciendo que solo la edad avanzada y el uso de antihipertensivos se encuentran entre los factores predictivos de complicaciones cardiacas asociadas al Trastuzumab. Pero lo más novedoso fue cuando presentó lo dicho por el Dr. Paik en la ASCO 2007, el beneficio del Trastuzumab no se limita solo a las pacientes con una sobreexpresión fuerte por IHC o FISH, sino que también se produce en pacientes con una sobreexpresión débil por IHC.
El Dr.Bria presentó los resultados de un metaanálisis sobre la supervivencia en quimioterapia y radioterapia secuencial o concomitante, y vio que no había diferencias significativas. (5)
En el estudio EFECT, en mujeres con metástasis viscerales, se vio que alrededor de un tercio de las mujeres tenían un beneficio clínico con el Fulvestran (6). También se vio un beneficio con Exemestano (un inhibidor esteroideo de la aromatasa), pero ligeramente menor cuando había metástasis hepáticas. El EFECT II, mujeres con cáncer de mama avanzado que tienen una progresión de la enfermedad con inhibidores de la aromatasa (7), los primeros resultados fueron presentados en el Symposium de San Antonio 2006, en donde la duración media de la respuesta y la media de la duración del beneficio clínico fue mayor con Fulvestran que con Exemestano.
Se presentó los resultados de un estudio en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ tratados con Fulvestran (7), y se vio que el 40% de los pacientes tenían un beneficio, muchas de estas pacientes habían sido tratadas previamente por cáncer de mama metastático.
Dado que la acción del Fulvestran es distinta a la de otros antiestrógenos, es posible que la sobreexpresión del HER2 tenga un impacto diferente sobre el Fulvestran en comparación con el Tamoxifeno. Datos preclínicos señalan que el Fulvestran es activo en tumores resistentes al Raloxifeno.
Se identificaron varios factores de riesgo asociados a fractura en mujeres postmenopaúsicas en tratamiento con inhibidores de la aromatasa: T menor a 1’5, edad mayor de 65 años, índice de masa corporal menor a 25 Kg/m2, historia familiar de fractura de cadera, historia personal de fractura por fragilidad ósea después de los 50 años y uso de corticoides durante mas de 6 meses.
El Dr. Aapro además de dar Calcio y vitamina D al empezar el tratamiento con Inhibidores de Aromatasa las pacientes deberían tomar ácido Zoledrónico si tienen dos o más factores de riesgo. El tratamiento sería a 4 mgr/dia durante al menos 6 meses y se debería estudiar cada año la densidad ósea.
El Dr. Llombard presento los resultados del estudio E-ZO-FAST en donde el ácido zoledrónico en pacientes con Letrozol prevenía la pérdida de masa ósea en pacientes pre y post menopausicas. Se vio que las `pacientes que habían tomado ácido Zoledrónico tenían una mayor masa ósea.
Se presentó el estudio E1105, randomizado, a doble ciego, que esta en fase III, en donde 500 pacientes con cáncer de mama metastático HER2 positivo eran tratadas con quimioterapia (paclitaxel más carboplatino) mas Trastuzumab con o sin bevacizumab durante 24 semanas. Los resultados darán algunas respuestas de como usar los antiangiogénicos. (8)
Recientemente los investigadores han encontrado diferentes polimorfismos genéticos en el factor de crecimiento endotelial vascular, su significado esta siendo estudiado.
El Dr. Millar señaló dos inhibidores de la tirosin quinasa que rápidamente se incorporarán a la práctica clínica, el sunitinib y el axitinib, aunque están en desarrollo muchos más.
El Dr. Baselga comentó que la inhibición farmacológica de la transducción esta en su inicio, y que en un futuro cuestionarse su beneficio puede ser tan ridículo como cuestionarse hoy el beneficio de la penicilina o la anestesia, y que el mayor reto hoy es saber como tomar estos fármacos para integrarlos en la práctica clínica, ya sea solos o en combinación.
El Dr. Ashworth dijo que un enfoque alternativo del tratamiento del tumor es la pérdida de funciones. Describió el concepto sintético letal (9) Si una célula tiene dos genes, y son normales o solo uno esta mutado, las células del cáncer son viables, pero si tiene los dos genes mutados la célula del cáncer se muere. Una de las formas de explotar el concepto de letalidad sintética en el cáncer de mama es estudiar en la reparación del ADN, los dos genes que están implicados en este proceso son los genes BRCA1 y BRCA2.
El rol de estos dos genes en el desarrollo del cáncer de mama esta bien estudiado y el bloqueo de otras vías de reparación del ADN puede afectar la capacidad de las células cancerosas de proliferar, el hecho de que no puedan replicar el ADN hará que se mueran. La letalidad sintética se ha utilizado para desarrollar una nueva clase de fármacos, los inhibidores de la polimerasa (PARP), que pueden alterar los procesos de reparación del ADN, se ha demostrado en estudios en fase I que puede ayudar a que las células cancerosas sean más sensibles a la quimioterapia.
La Dra. Albain concluyó diciendo que en un futuro: se utilizará habitualmente los perfiles del tumor para predecirle beneficio de un tratamiento, que se basará en estos estudios, que al ser realizados en todos los pacientes permitirá mejorar el tratamiento.
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http://www.breastcancersource.com
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Bibliografía
1.- Haybittle JL, Blamey RW, Elston CW, et al. A prognostic index in primary breast cancer. Br J Cancer 1982; 45: 361-66.
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