Micrometastases or Isolated Tumor Cells and the Outcome of Breast Cancer

La asociación de las células tumorales aisladas y micrometástasis en los ganglios linfáticos regionales, con el
resultado clínico del cáncer de mama no está claro.

Se identificaron todos los pacientes en los Países Bajos que se realizaron una biopsia del ganglio centinela por cáncer de mama antes de 2006 y ha tenido cáncer de mama con características favorables del
tumor primario y células tumorales aisladas o micrometástasis en los ganglios linfáticos regionales. 
Pacientes con ganglios negativos fueron seleccionados al azar de los años 2000 y 2001. El punto final primario fue la supervivencia libre de enfermedad. 

Resultados: Se identificaron 856 pacientes con ganglios negativos que no habían recibido terapia adyuvante sistémica, 856 pacientes con células tumorales aisladas o micrometástasis que no habían recibido terapia adyuvante sistémica, y 995 pacientes con células tumorales aisladas o micrometástasis que habían recibido dicho tratamiento. La mediana de seguimiento fue de 5,1 años.
El índice de riesgo ajustado para los eventos de enfermedad entre los pacientes con células tumorales aisladas que no recibieron tratamiento sistémico, en comparación con las mujeres con enfermedad con ganglios negativos, fue 1,50 (intervalo de confianza 95% [IC]: 1,15 a 1,94), entre los pacientes con micrometástasis, el índice de riesgo ajustado fue de 1,56 (IC 95%: 1,15 a 2,13). Entre los pacientes con células tumorales aisladas o micrometástasis, el ratio de riesgo ajustado de 0,57 (IC del 95%, 0,45 a 0,73) en el nodo-positivo, cohorte de la terapia adyuvante, en comparación con el nodo-positivo, no cohorte de la terapia adyuvante. 

Conclusiones Las células tumorales aisladas o micrometástasis en los ganglios linfáticos regionales se asociaron con una reducción de la tasa de supervivencia libre de enfermedad a 5 años entre las mujeres con favorables etapa inicial de cáncer de mama que no recibieron terapia adyuvante. En los pacientes con células tumorales aisladas o micrometástasis que recibieron terapia adyuvante se mejoró la supervivencia libre de enfermedad.

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El estado de los ganglios linfáticos axilares es el factor pronóstico más importante en el cáncer de mama (1) Los ganglios pueden ser estudiados por la biopsia del ganglio centinela con o sin linfadenectomía axilar. Un examen minucioso del ganglio centinela por medio de cortes seriados con tinción inmunohistoquímica opcional
permite la detección de pequeñas metástasis o células tumorales aisladas. (2,3,4) Células tumorales aisladas (representada como pN0i+, con depósitos de < 0,2 mm) y micrometástasis (pN1mi, > 0,2 a 2,0 mm) han
sido en categorías distintas de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual desde 2002.(5) El valor de corte de 0,2 mm fue elegido de forma arbitraria. 

La mayoría de los estudios de la afectación mínima de los ganglios con el pronóstico han incluido pacientes que recibieron un diagnóstico de cáncer de mama antes de la utilización de la biopsia del ganglio centinela. Además, las células tumorales aisladas rara vez se distinguen de micrometástasis, que hizo su importancia pronóstica fuera discutida. (6, 7, 8, 9,10)

Las directrices neerlandesas para el tratamiento de cáncer de mama no recomiendan el tratamiento adyuvante sistémico en cáncer de mama de bajo riesgo con células tumorales aisladas en un ganglio linfático regional. Por otra parte, por falta de pruebas sobre las micrometástasis y el pronóstico, las directrices no dan ningún consejo
con respecto al tratamiento adyuvante sistémica en cáncer de mama de bajo riesgo con micrometástasis.(11) Por consiguiente, algunos pacientes con cáncer de mama y micrometástasis en los Países Bajos reciben terapia adyuvante sistémica, y otros no. 

El objetivo de MIRROR (micrometástasis y células tumorales aisladas: estudio pertinente y robusto o basura?) fue evaluar la relación, si existe, entre las células tumorales aisladas o micrometástasis en los ganglios linfáticos regionales y los resultados clínicos en pacientes que habían sido sometidos a una biopsia del ganglio centinela y que no recibió tratamiento adyuvante sistémico. 

El estudio incluyó 2707 mujeres, 856 con ganglios negativos que no recibieron tratamiento sistémico adyuvante (31’6%), 856 mujeres con células tumorales aisladas o micrometástasis que no recibieron tratamiento adyuvante (31’6%) y 995 mujeres con células tumorales aisladas o micrometástasis que recibieron tratamiento adyuvante (36’8%).

El seguimiento medio fue de 5’1 años,95 pacientes (3’5%)se perdieron, 2261 pacientes (83’5%) estaban libres de enfermedad al final del seguimiento.

La SLE a 5 años en ganglios positivos sin tratamiento adyuvante fue menor que en ganglios negativos sin tratamiento adyuvante (76’5% vs 85’7%, p<0’001).

Pacientes con células tumorales aisladas (ITC) que no recibieron tratamiento adyuvante tuvieron una disminución significativa de la SLE a 5 años comparado con pacientes con ganglios negativos que no recibieron tratamiento adyuvante (77’2% vs 85’7%, p<0’001), lo mismo ocurrió con las pacientes con micrometástasis (75’9% vs 85’7%, p=0’002).

En las pacientes con ganglios positivos que no recibieron tratamiento adyuvante, la SLE a 5 años a la de las pacientes con ganglios positivos fue similar a la de las pacientes con ITC y micrometástasis. (77’2% y 75’9%, respectivamente; p=0’77). 

Tras ajustar por edad al diagnóstico, tamaño tumoral, grado tumoral, y el estado de los receptores hormonales, se produjo un aumento del riesgo de eventos en los ganglios positivos, sin tratamiento adyuvante, en comparación con los ganglios negativo sin tratamiento adyuvante (razón de riesgo 1,51; intervalo de confianza 95% [IC]: 1,20 a 1,90). La proporción de riesgo entre las mujeres con células tumorales aisladas que no recibieron terapia adyuvante, en comparación con los ganglios negativos sin terapia adyuvante, fue 1.50 (IC 95%: 1,15 a 1,94), y el índice de riesgo entre las mujeres con las micrometástasis, en comparación con las mujeres con ganglios negativos, fue de 1,56 (IC 95%: 1,15 a 2,13). La edad al diagnóstico, tamaño tumoral, grado tumoral, y el estado de los receptores hormonales también se asociaron con el riesgo de eventos. Cuando la disección de los ganglios se incluyó en el modelo, los resultados fueron los mismos.

La tasa de supervivencia libre de enfermedad a 5 años en mujeres con células tumorales aisladas o micrometástasis que no recibieron terapia adyuvante se redujo significativamente en comparación con la
tasa en ganglios positivo con tratamiento adyuvante (76,5% vs 86,2% , p<0,001). Las pacientes con células tumorales aisladas que no recibieron terapia adyuvante tenían una SLE a 5 años significativamente menor en comparación con las mujeres que recibieron terapia adyuvante (77,2% vs 83,0%, p = 0,04). 

Entre las mujeres con micrometástasis, la SLE a 5 años se redujo significativamente en el grupo sin terapia adyuvante, en comparación con la cohorte de la terapia adyuvante (75,9% vs 87,9%, P <0,001). Dentro de los ganglios positivos, en la cohorte de terapia adyuvante, la SLE a 5 años no difirió significativamente entre los pacientes con células tumorales aisladas y aquellas con micrometástasis (83,0% y 87,9%, respectivamente, p = 0,09).

En este estudio, se ha estudiado si existe una relación entre la supervivencia libre de enfermedad y la presencia de células tumorales aisladas o micrometástasis ganglionares en mujeres con características favorables del tumor primario con una biopsia del ganglio centinela.

Las micrometástasis o células tumorales aisladas en los ganglios linfáticos regionales se asociaron con una reducción absoluta en los 5 años la tasa de supervivencia libre de enfermedad de casi 10 puntos porcentuales. Entre los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante sistémica, la SLE a 5 fue significativamente mejor, con un beneficio absoluto de casi 10 puntos porcentuales.

La presencia de depósitos de células tumorales en los ganglios linfáticos regionales puede reflejar el potencial del tumor primario a metástasis. El tamaño del depósito de tumor no puede ser una influencia en el resultado, ya que los pacientes con células tumorales aisladas o micrometástasis tenían una peor SLE a 5 años. 

Los autores no diferencian entre células tumorales, que no tienen un potencial metastásico (16,17) y las agrupaciones de células con un potencial desconocido para la metástasis; esta diferencia exige una aclaración. En los sistemas de clasificación actual para el cáncer de mama, los ganglios linfáticos que tienen micrometástasis se clasifican como ganglios positivos (pN1mi), mientras que los nodos que contiene las células tumorales aisladas están clasificados como ganglios negativos (pN0 [+ i]) .(5,18) En vista de nuestros resultados, una reevaluación de la clasificación del AJCC actual está justificado.

Desde la introducción de la biopsia del ganglio centinela, se ha renovado el interés en las implicaciones pronósticas de la presencia de células tumorales aisladas y de micrometástasis. La mayoría de los estudios anteriores han mostrado una reducción de la supervivencia en mujeres con metástasis ocultas en los ganglios linfáticos, en comparación con las mujeres sin metástasis ganglionares, aunque la diferencia no siempre se confirma en análisis multivariados. (6,7,8,19,20).

Grandes estudios que incluyeron a mujeres que recibieron el diagnóstico antes de la era de nodo centinela mostró que las micrometástasis, definidas como 2 mm o menos de diámetro, incluyendo las células tumorales aisladas, se asociaron con una supervivencia general reducida. (9,10,21,22,23,24) En estos estudios, Sin embargo, los ganglios axilares fueron examinados mediante hematoxilina y eosina, en un solo corte. Por lo tanto, no podemos comparar estos estudios con el nuestro, que consistió en un examen detallado del ganglio centinela. Los pocos estudios anteriores de ganglios centinelas estaban limitados por muestras pequeñas, falta de un análisis multivariado, o corto seguimiento.(25,26,27).

Un inconveniente de este estudio es que la mayoría de las pacientes fueron diagnosticadas cuando las directrices neerlandesas para el tratamiento del cáncer de mama eran conservadoras (dar tratamiento adyuvante sistémico a pacientes con enfermedad con ganglios negativos si los 10 años la probabilidad estimada de supervivencia global era de menos del 80%)(12) Ahora, debido a los cambios en las directrices, más pacientes reciben tratamiento sistémico. (11) Por lo tanto, las células tumorales aisladas o micrometástasis debería tener una
influencia menor en la supervivencia libre de enfermedad entre los pacientes con cáncer de mama.

Sin embargo, ahora la quimioterapia consiste en regímenes de tercera generación, en lugar de los regímenes de primera o segunda generación que se dieron en el 69% y 29%, respectivamente, de nuestros pacientes que recibieron quimioterapia, el impacto de la terapia sistémica debe haber aumentado.

En este estudio de cohortes, la decisión de administrar la terapia adyuvante sistémica quedaba a la decisión del médico. Hemos corregido los factores que podrían haber influido en esta decisión, como la edad al diagnóstico, tamaño del tumor y el grado del tumor. 

Para descartar la disección de los ganglios como un factor de confusión, se realizó un análisis adicional de los ganglios negativos, sin tratamiento adyuvante contra el nodo-positivo, sin tratamiento adyuvante, teniendo el mismo resultado. 

No fue posible una conclusión sobre el efecto de la linfadenectomía axilar en la supervivencia libre de enfermedad y la tasa de recidiva en la axila. Para abordar esta cuestión, los análisis han de basarse en el estado de los ganglios centinela en lugar del estado final de los ganglios. 

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Maaike de Boer, M.D., Carolien H.M. van Deurzen, M.D., Jos A.A.M. van Dijck, Ph.D. et al.
NEJM 2009, 361:653-663

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