Autor del resumen:Dr. Màximo Izquierdo Sanz
Autor de la publicación:Werner Schroth, DPhil, Matthew P. Goetz, MD, Ute Hamann, DPhil, et al.
Nombre de la publicación:JAMA. 2009;302(13):1429-1436
Fecha de la publicación:
Werner Schroth, DPhil, Matthew P. Goetz, MD, Ute Hamann, DPhil, et al.JAMA. 2009;302(13):1429-1436
Resumen realizado por Dr. Máximo Izquierdo.
Abstrac El efecto inhibidor del Tamoxifeno, que se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama receptor hormonal positivo, está mediado por sus metabolitos, 4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno. La formación de metabolitos activos es catalizado por la enzima del citocromo P450 polimórfico 2D6 (CYP2D6).Se estudia si la variación del CYP2D6 está asociada con resultados clínicos en mujeres que recibieron Tamoxifeno adyuvante.Es un estudio retrospectivo de 1325 pacientes de Alemania y Estados Unidos tratadas con Tamoxifeno adyuvante en cáncer de mama temprano, entre 1986 y 2005 en estadio I a III, postmenopáusicas en un 95,4%. El último seguimiento fue en diciembre de 2008; los criterios de inclusión fueron receptores hormonales positivos, no enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, tratamiento con Tamoxifeno y no quimioterapia. Se genotipó el CYPD6 viendo si había variantes enzimáticas con actividad reducida o ausente. Las mujeres fueron clasificadas en un metabolismo alto (n = 609), heterocigotos o metabolismo intermedio (n = 637), o metabolismo bajo (n = 79). Se estudió el tiempo hasta la recurrencia, la supervivencia libre de eventos, la supervivencia libre de enfermedad, y la supervivencia global. El seguimiento medio fue de 6,3 años. A los 9 años de seguimiento, las tasas de recurrencia fueron del 14,9% para los metabolizadores rápidos, el 20,9% para los heterocigotos o metabolizadores intermedios, y 29.0% de los metabolizadores pobres, y la mortalidad fue del 16,7%, 18,0% y 22,8%, respectivamente. Hubo un significativo mayor riesgo de recurrencia para los metabolizadores intermedios y para los metabolizadores pobres, al compararlos con los metabolizadores rápidos. En comparación con los metabolizadores rápidos, aquellos con una disminución de la actividad del CYP2D6, tuvieron una significativa peor supervivencia libre de eventos y supervivencia libre de enfermedad, pero no hubo diferencia significativa en la supervivencia global. En conclusión, en las mujeres con cáncer de mama tratadas con Tamoxifeno, hay una asociación entre la variación del CYP2D6 y los resultados clínicos. La presencia de 2 alelos CYP2D6 funcionales se asoció con mejores resultados clínicos y la presencia de alelos no funcionales o actividad reducida con peores resultados clínicos.
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El Tamoxifeno ha sido durante los últimos 35 años ha sido el tratamiento hormonal del cáncer de mama. Se estima que la vida de medio millón de mujeres ha sido salvada por el Tamoxifeno. (1) Aunque la experiencia a largo plazo demostró que el Tamoxifeno es seguro y eficaz (2), el desarrollo de resistencia es una cuestión importante. Hay evidencia de que la mayoría de los efectos antiproliferativos del Tamoxifeno en el cáncer de mama están mediados por los metabolitos 4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno (3-11). El endoxifeno se forma por la polimórficos de la enzima del citocromo P450 (CYP2D6). (12) Aproximadamente se conocen 100 variantes, que dan lugar a 4 fenotipos diferentes en la población: amplia (actividad normal), intermedio (actividad reducida), pobre (sin actividad), y metabolismo ultrarrápido (actividad alta) (13-17). Se ha demostrado la existencia de un gen-dosis-efecto en las concentraciones plasmáticas del endoxifeno. (18) Por lo tanto, se puede especular que las diferencias del genotipo relacionadas con las diferencias en la formación de metabolitos activos influyen en la respuesta al tratamiento con Tamoxifeno. Recientes estudios clínicos en Europa y Asia muestran un resultado no favorable con el Tamoxifeno asociado con un genotipo de metabolizador pobre o intermedio (19-24), sin embargo tres estudios mostraron resultados diferentes. (25-27) Los resultados de los estudios que comparan la eficacia de los Inhibidores de la Aromatasa y el Tamoxifeno mostraron una ventaja de la IA en el tratamiento hormonal adyuvante en estadios iniciales. (28-30) Aunque la diferencia absoluta en recurrencias comparando IA y Tamoxifeno es menor al 5%.(29)
En teoría los resultados del tratamiento con Tamoxifeno en pacientes con CYP2D6 alta serían similares a los resultados con un tratamiento con IA. (31) La Farmacogenética del CYP2D6 y Tamoxifeno ha sido objeto de amplia revisión (17,32-35), la relevancia clínica ha sido cuestionada debido a los resultados discrepantes y tamaños de muestra limitada. Por lo que se ha llevado a cabo un estudio multicéntrico con un adecuado poder estadístico, incluyendo prospectivamente y retrospectivamente datos de pacientes sobre la base de estrictos criterios de inclusión. El estudio incluyó pacientes a las que se les recomendó 5 años de Tamoxifeno. Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico histológico de cáncer primario de mama (estadios I, II o III), no haber realizado un tratamiento con quimioterapia, ni hormonal que no fuera Tamoxifeno, no metástasis en el diagnóstico, receptores hormonales positivos (RE + y/o RP +). Se incluyeron 1580 pacientes, recogidas retrospectivamente en la cohorte alemana y prospectivamente en la cohorte americana. El objetivo principal fue determinar la asociación entre las variantes genéticas del CYP2D6 y el resultado del Tamoxifeno. Se estudió:
1.- El tiempo de recurrencia (tiempo desde el diagnóstico a la documentación un evento de mama (cualquier recidiva local, locorregional o a distancia o cáncer de mama contralateral).
2.- Supervivencia. La supervivencia se define como el tiempo hasta la primera ocurrencia de un evento en la mama o la muerte por cualquier causa.
3.- Supervivencia libre de enfermedad. Fue definida como el tiempo hasta la primera aparición de un evento en la mama, como segundo cáncer de mama, o muerte por cualquier causa.
4.- Supervivencia Global. Se calculó como el tiempo hasta la muerte por cualquier causa desde el diagnóstico.
El objetivo secundario fue realizar un análisis de los resultados clínicos de las pacientes tratadas con Tamoxifeno en los subgrupos del genotipo CYP2D6 y estratificando los resultados con el Arimidex, Tamoxifeno, solo o en Combinación. (ATAC). (29)
Los fenotipos se clasifican en:
1.- Aquellos con un pobre metabolismo (PM), sin actividad enzimática, son homocigotos o compuestos heterocigotos para CYP2D6 * 3, * 4, o 5 * alelos.
2.- Metabolizadores intermedios (IM), han reducido la actividad enzimática y llevan los alelos * 10 y * 41, homocigóticos o en combinación con el alelo APM. Desde que portadores heterocigotos de alelos PM o IM (hetEM) no tienen ningún fenotipo distinto, este grupo se combinó con IM para definir un grupo de pacientes relacionados con una actividad intermedia del CYP2D6 (hetEM / IM).
3.- Metabolizadores activos (EM) tienen la función de la enzima normal y se caracteriza por la ausencia de PM y los alelos de mensajeria instantánea.
4.- Metabolizadores ultrarrápidos (UM), pacientes con alta actividad de la enzima, han duplicado de copias del gen, sin MP o alelo de mensajería instantánea.
Las características de los tumores fueron similares en los diferentes subgrupos del fenotipo CYP2D6. Hubo una relación alelo dependiente del aumento de la incidencia de recurrencia y muerte con los fenotipos CYP2D6, los pacientes con EM tenían una menor probabilidad seguida por los pacientes IM. Los pacientes PM tuvieron las tasas más elevadas. Las curvas de Kaplan Meier mostraron unas tasas mas altas de recurrencia en pacientes PM o IM que en pacientes EM (Tiempo de recurrencia p<0’003, SLE p<0’005).Las tasas de recurrencia a 9 años fueron de: 14’9% para EM, 20’9% para IM y 29’0% para PM.
La disminución de la actividad del CYP2D6 se asoció con una peor supervivencia libre de eventos (HR,1,33, IC 95%, 1.06-1.68, p =. 01) y una supervivencia libre de enfermedad (HR 1,29, IC 95%, 1.03-1.61, p =. 02). Los genotipos no muestran un efecto significativo sobre la supervivencia global. Hemos comparado los modelos de Cox con y sin CYP2D6.El análisis de la desviación y la probabilidad de relación de las pruebas mostraron que la predicción de la exactitud de los modelos de Cox en el tiempo hasta la recurrencia (desviación, 7,51, P =. 02),y la supervivencia libre de enfermedad (desviación, 6,19;P=02) mejoró significativamente con la información genotípica CY 2D6.
Las estimaciones de probabilidad de concordancia fueron 0.658 (modelo con genotipo) vs 0.648 estado (modelo sin genotípica de estado) para el tiempo hasta la recurrencia, frente a 0,646 vs 0,639 de supervivencia libre de eventos, y 0,642 vs 0.636 para la supervivencia libre de enfermedad. Para la supervivencia global no se encontró un aumento del poder discriminatorio con la información genotípica (p=0’031).
Los pacientes con alteraciones moderadas de la actividad enzimática (hetEM / IM) tuvieron similares curvas de recurrencia Kaplan-Meier vs pacientes no seleccionados. En contraste, el riesgo de recurrencia para EM fue inferior que para pacientes no seleccionados (P =. 03) y aumento notablemente para PM (P =0.02).
En comparación con toda la cohorte no seleccionada por el genotipo, después de 9 años, el riesgo absoluto de de CYP2D6 PM se incrementó en un 10,7% (tiempo hasta la recurrencia) y el 6,4% (supervivencia libre enfermedad), y se redujo en los pacientes EM un 3.4% (tiempo hasta la recurrencia) y un 3,3% (supervivencia libre de enfermedad). Se estudia el genotipo CYP2D6 con los resultados del Tamoxifeno.
Este estudio, por primera vez demuestra una asociación entre CYP2D6 y el resultado clínico de Tamoxifeno. Dado que el Tamoxifeno es el tratamiento establecido en mujeres con receptores de estrógeno positivo, y el Tamoxifeno como los inhibidores de la Aromatasa pueden ser una opción válida para los pacientes postmenopáusicas, nuestros resultados proporcionan un argumento poderoso para redefinir el tratamiento endocrino. Los pacientes que carecen de la enzima CYP2D6 función (PM) tuvo un casi 2 veces mayor riesgo de recurrencia del cáncer de mama en comparación con pacientes con 2 alelos CYP2D6 funcionales (EM). El menor efecto en las pacientes con una alteración intermedia de la función de la enzima (hetEM / IM) indica que la variación es dosis-dependiente con el riesgo asociado y pone de relieve el papel primordial de la CYP2D6 que da lugar a la activación del Tamoxifeno a su metabolito activo, el endoxifeno.(6,12,18) La CYP2D6 se cree que es un factor predictivo específico de los resultados del tratamiento con Tamoxifeno. La comparación directa entre pacientes tratados con Tamoxifeno y no tratados con Tamoxifeno o tratados con AI no fue posible en el contexto de este estudio, varias líneas de evidencia de sugieren que la asociación observada entre el genotipo CYP2D6 y el resultado del Tamoxifeno es una hipótesis válida.
En un estudio reciente, un grupo control de 280 pacientes no tratadas con Tamoxifeno mostro que las variantes de CYP2D6 no tuvieron ningún efecto sobre el resultado. (21) La CYP2D6 es una enzima clave en la bioactivación del Tamoxifeno (6,12). La CYP2D6 predice el resultado del Tamoxifeno independientemente de los factores pronósticos. Aunque la Supervivencia Libre de Enfermedad mostró un menor efecto que en los anteriores estudios más pequeños (20, 21,23), al ganar poder estadístico se ve la importancia de la actividad del CYP2D6 defectuoso para un resultado no favorable con Tamoxifeno.
La supervivencia global no fue significativa, pero la mediana de seguimiento de 6,3 años evita que este estudio sea concluyente debido al limitado número de fallecimientos. (38) Nuestros resultados no coincidieron con otros 3 otros estudios. (25-27) Esta discrepancia puede explicarse por el tamaño de la muestra y el número de recurrencias necesario. La razón por la que Goetz et al (19, 20) y Schroth et al (21) observaron asociaciones significativas entre el estado de PM y mal resultado, puede explicarse por ser un estudio prospectivo (19, 20,21) Además las características de las pacientes de otros estudios (25-27) son diferentes, con respecto a los modos de tratamiento, estado del receptor de estrógeno y el genotipo CYP2D6. El estudio incompleto de los genotipos de PM puede dar lugar hasta un 30% de error de un paciente.(39) Recientemente, un análisis cuestionó la superioridad del tratamiento del AI al Tamoxifeno 31 basados en alteraciones de CYP2D6 (19).En nuestros los pacientes de EM tienen un mayor beneficio con Tamoxifeno, con una diferencia absoluta en el riesgo de la repetición de 3.4% a 9 años. Mientras que Pungía et al utilizaron comparaciones a cinco años del BIG 1-98 (31), los autores realizaron una comparación a nueve años de los resultados con los del estudio ATAC (29) Los autores sobrepusieron una curva hipotética de la supervivencia basada en Inhibidores de Aromatasa para el tiempo de recurrencia entre Anastrozol y Tamoxifeno (29) sobre las curvas de recurrencia del presente estudio. La clasificación de las pacientes mediante el CYP2D6 aporta un beneficio al tratar unas pacientes con Inhibidores de Aromatasa. Hay un aumento del riesgo absoluto de más del 10% en los pacientes con PM al compararlo con pacientes no seleccionadas del grupo de Tamoxifeno, este hallazgo tiene consecuencias para miles de mujeres cada año. Las conclusiones finales deben esperar la confirmación del análisis de Farmacogenética en los estudios que comparan el Tamoxifeno con inhibidores de la Aromatasa.Es importante destacar que los autores han demostrado que la recurrencia asociada a CYP2D6 PM se detectó con independencia de los factores que clasificaban a los pacientes.Los resultados indican que los pacientes CYP2D6PM tienen un mucho mayor de riesgo de fracaso del tratamiento con Tamoxifeno.
El análisis indica que las pacientes con EM tratadas con Tamoxifeno tienen un resultado similar a las pacientes tratados con Inhibidores de la Aromatasa en el estudio ATAC. Esto debe dar un nuevo impulso a la comunidad médica y científica de volver a examinar la cuestión de la eficacia relativa de estos dos enfoques de tratamiento en las mujeres con cáncer de mama inicial.Ahora se pueden identificar las mujeres que tienen el fenotipo de CYP2D6 PM en donde el uso de Tamoxifeno se asocia con malos resultados, teniéndose que considerar otros tratamientos hormonales.
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