La Supervivencia y Seguridad del Exemestano versus Tamoxifeno después de 2 – 3 años de tratamiento con Tamoxifeno (estudio Intergroup Exemestane; un ensayo controlado seleccionado al azar)

Se ha observado una mejor Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) cuando en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama inicial y receptores de estrógeno (RE) positivo se da un inhibidor de la aromatasa en lugar de Tamoxifeno o secuencialmente. Sin embargo hay poca información sobre los efectos a largo plazo, si realmente se mejora la supervivencia. Se estudian 4724 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama con RE positivo, después de 2-3 años con Tamoxifeno fueron asignadas aleatoriamente a Exemestano o continuar con Tamoxifeno hasta completar 5 años de tratamiento endocrino. El punto final primario era la SLE y el punto final secundario la Supervivencia Global (SG). Después de un seguimiento medio de 55’7 meses, hubo 809 recurrencias, 354 con Exemestano y 455 con Tamoxifeno, habiendo un beneficio a favor del Exemestano del 3’3%. Hubo 222 muertes en el grupo de Exemestano, y 261 en el grupo de Tamoxifeno. Los autores concluyen que las mejoras en la SLE al cambiar a Exemestano después de 2-3 años de Tamoxifeno persisten y se traducen en una modesta mejora de la Supervivencia Global.
———————————————————–
Durante muchos años se consideraba el Tamoxifeno como el tratamiento adyuvante hormonal estándar en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivo. En mujeres con RE positivo o desconocido, 5 años de tratamiento con Tamoxifeno después de la cirugía mostró una disminución de las recurrencias anuales en un 41% y en una disminución de la mortalidad anual por cáncer de mama en un 34%, 
con una reducción absoluta del 9’2% de las pacientes muertas por cáncer de mama a 15 años (1), además del beneficio que se observa cuando las pacientes hacen el tratamiento, también se ve en los 5 años después del tratamiento.

Los inhibidores de la aromatasa de tercera generación ( Letrozol, Anastrazol y Exemestano) son efectivos en pacientes postmenopáusicas hormonosensibles con cáncer de mama avanzado resistentes al Tamoxifeno (2,3,4,5). Estudios ramdomizados han señalado una mejoría en la SLE con los inhibidores de aromatasa. 

Los usos clínicos han incluido monoterapia de un inhibidor de la aromatasa (6,7), un cambio a un inhibidor de la aromatasa después de 2-3 años de Tamoxifeno (8,9, 10) y un tratamiento extendido (11,12). Estas ventajas se acompañan de una disminución de los efectos secundarios del Tamoxifeno pero han aparecido otras preocupaciones como: la pérdida de masa ósea y los efectos cardiovasculares.

El Intergroup Exemestane Study (IES) fue diseñado para comprobar que el cambio a Exemestano, un inhibidor de la aromatasa esteroidal, después de 2 – 3 años de Tamoxifeno puede mejorar el comportamiento de la enfermedad comparado con continuar con Tamoxifeno hasta 5 años. Los autores dicen que el uso secuencial de los dos tratamientos puede mejorar la eficacia y disminuir los efectos secundarios comparado con el uso de monoterapia, el Tamoxifeno compensaría los efectos de pérdida de masa ósea de los Inhibidores de Aromatasa, y el cambio a inhibidores de aromatasa disminuiría los efectos tromboembólicos y la incidencia del cáncer de endometrio del Tamoxifeno. 

La temprana publicación de los resultados del IES se debió a ver una significativa mejora estadística de la SLE (8) cuando se publicó más del 90% de los pacientes habían terminado el tratamiento (13), con un seguimiento medio de 30’6 meses, hubo 449 recurrencias y 199 muertes, el cambio a Exemestano disminuyó las recurrencias en un 32%, pero en ese momento no había diferencias en la Supervivencia Global entre ambos grupos.

——————————————————————————–

The Lancet 2007; 369:559-570
Prof RC Coombes FMedSci , LS Kilburn MSc, CF Snowdon MSc , Prof R Paridaens MD , Prof RE Coleman MD , SE Jones MD , Prof J Jassem MD , Prof CJH Van de Velde MD g, T Delozier MD , I Alvarez MD , L Del Mastro MD , Prof O Ortmann MD , Prof K Diedrich MD , Prof AS Coates MD , Prof E Bajetta MD , SB Holmberg MD , D Dodwell MD , E Mickiewicz MD , J Andersen DMSc , Prof PE Lønning MD , Prof G Cocconi MD , Prof J Forbes MD , Prof M Castiglione MD, N Stuart MD , A Stewart MD , Prof LJ Fallowfield DPhil , G Bertelli MD , E Hall PhD , RG Bogle MD , M Carpentieri PhD, E Colajori MD, M Subar MD , E Ireland MSc and Prof JM Bliss MSc , on behalf of the Intergroup Exemestane Study


_________________________________________

Bibliografía

1.- . Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687-1717 
2.- Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JA, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001; 92: 2247-2258.
3.- Milla-Santos A, Milla L, Portella J, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal patients with hormone-dependent advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 2003; 26: 317-322.
4.- Mourisden H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the international letrozole breast cancer group. J Clin Oncol 2001; 19: 2596-2606.
5.- Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2003; 14: 1391-1398.
6.- ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60-62.
7.- Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-reponsive early breast cancer: Update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 2007
8.- Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081-1092
9.- Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455-462
10.- Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole Trial. J Clin Oncol 2005; 23: 5138-5147
11.- Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1262-1271.
12.- Mamounas EP. Adjuvant exemestane therapy after 5 years of tamoxifen: rationale for the NSABP B-33 trial. Oncology (Huntingt) 2001; 15: 35-39
13.- Piccart-Gebhart MJ. New stars in the sky of treatment for early breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1140-1142.