Hallan el mecanismo molecular por el cual una gran parte de mutaciones de un gen causan cáncer de mama y de ovario
Fuente: www.immedicohospitalario.es
Una reciente investigación dirigida por el Centro Oncológico Mays del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (UT Health San Antonio) (EEUU) ha identificado el mecanismo molecular por el que una gran parte de las mutaciones en el gen BRCA1 causan cáncer de mama y ovario en las mujeres.
Los resultados de este estudio, publicados en la revista ´Molecular Cell´, podría ayudar a los investigadores a desarrollar nuevos tratamientos contra estos tipos de cáncer, así como a identificar a las mujeres con mayor riesgo de desarrollarlos.
Aunque está demostrado que el BRCA1 (gen del cáncer de mama 1), junto con un gen asociado esencial, el BARD1 (BRCA1 Associated Ring Domain 1), actúa como protección contra el cáncer, la forma exacta en que lo consigue ha sido objeto de debate. Una función vital de BRCA1, conocida como actividad E3 ligasa, de la que se informó por primera vez en 1999, ha sido objeto de especial atención.
Esta actividad permite a BRCA1 regular las proteínas clave implicadas en la reparación del ADN y otros procesos biológicos, etiquetando estas proteínas como “elementos de ubiquitina”, que son pequeñas etiquetas moleculares que pueden adherirse a las proteínas dentro de nuestras células vivas. Estas etiquetas son como pequeñas banderas que señalan diferentes acciones para esas proteínas.
Sin embargo, en 2011, los investigadores que utilizaron una variante especialmente diseñada del gen BRCA1 (I26A), que se creía que carecía de la actividad E3 ligasa, concluyeron que esta actividad no era necesaria para la capacidad de BRCA1 de prevenir el cáncer. Esta conclusión no concordaba con el hecho de que un gran número de mutaciones de BRCA1 observadas en pacientes se encuentran en realidad en el dominio E3 ligasa de BRCA1.
Posteriormente, el equipo se dispuso a generar BRCA1-BARD1 de longitud completa altamente purificado y varios de sus sustratos celulares conocidos que les permitieron establecer reacciones de ubiquitilación in vitro mediadas por BRCA1-BARD1 robustas.
Utilizando este enfoque, los investigadores descubrieron que el mutante que se utilizó en estudios anteriores y que se creía que carecía de actividad ligasa E3 en realidad conserva un fuerte nivel de esta actividad, desafiando la creencia de larga data de que esta actividad de BRCA1 no es necesaria para suprimir la formación de tumores. Además, al encontrar un mutante verdaderamente inactivo, reexaminaron si esta actividad está implicada en la reparación del ADN y la supresión de tumores, y de qué manera.
“Con este mutante específico que no funciona, nuestros experimentos demostraron claramente que esta enzima es crucial en varias etapas de la reparación del ADN”, según Weixing Zhao, profesor asistente de bioquímica y biología estructural, del Instituto de Investigación del Cáncer Infantil Greehey (GCCRI) y Mays Cancer Center en UT Health San Antonio. “Además, descubrimos que el proceso de adición de ubiquitina a las histonas por parte de BRCA1-BARD1 desempeña un papel importante en la reparación de roturas del ADN, lo que refuerza aún más nuestra conclusión sobre esta actividad ligasa E3 de BRCA1“.
“Nuestros hallazgos requieren la reinterpretación de decenas de estudios previos que involucran al mutante BRCA1-I26A y nos brindan una nueva perspectiva sobre las funciones supresoras de tumores de BRCA1“, concluyó Sandeep Burma, profesor y vicepresidente de neurocirugía en UT Health San Antonio y Mays Cancer Center.