Investigadores del Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado en EEUU han confirmado que un gen comúnmente mutado impulsa la resistencia terapéutica en el cáncer de mama HER2 positivo, concretamente cuando PIK3CA muta, puede hacer que la enzima PI3K se vuelva hiperactiva y provoque el crecimiento de células cancerosas.

PIK3CA es un gen que produce una enzima llamada PI3K, que está involucrada en muchas funciones celulares importantes. Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que PIK3CA es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer de mama, y una investigación publicada recientemente muestra que las mutaciones de PIK3CA también generan resistencia terapéutica en el cáncer de mama HER2 positivo.

“Muchas señales de crecimiento en las células de cáncer de mama están mediadas por receptores que atraviesan la membrana celular: una parte del receptor está fuera de la célula y la otra está dentro”, explica la investigadora Elena Shagisultanova, de la Universidad de Colorado Miembro del centro y profesor asistente de oncología médica en la Facultad de Medicina de CU.

“El receptor HER2 tiene dos partes: la parte externa de la célula interactúa con los factores de crecimiento y la parte interna envía señales de crecimiento al ‘centro de comando’, el núcleo celular. PI3K está inmediatamente debajo de la membrana celular y está conectado al receptor HER2. Entonces, incluso si estamos bloqueando HER2, PI3K aún puede enviar señales de crecimiento al núcleo y la célula tumoral crecerá”, señala.

Bloqueo de los impulsores del crecimiento tumoral
Los investigadores advierten de que es importante recordar que HER2 y PI3K son necesarios para el desarrollo y crecimiento celular, el tipo de crecimiento que tiene lugar en el tejido normal. Sin embargo, “cuando se activa de manera anormal, todos los sistemas de control y equilibrio se desequilibran, y ahí es cuando comienza el cáncer“.

HER2 es una proteína presente en aproximadamente el 20% de los cánceres de mama. Los cánceres de mama HER2 positivos tienden a ser más agresivos que otros cánceres de mama, aunque se ha demostrado que los tratamientos diseñados para atacar específicamente a HER2 son muy efectivos. Muchos de esos tratamientos implican el bloqueo de las señales de crecimiento de HER2.

“Desde que descubrimos los inhibidores de HER2, la esperanza de vida de los pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 ha mejorado enormemente, porque podemos bloquear uno de los principales impulsores de este cáncer”, ha afirmado Shagisultanova.

“Si solo usamos quimioterapia y no bloqueamos HER2, las células cancerosas se dividen más rápido de lo que podemos matarlas, incluso con una quimioterapia potente. Pero una vez que bloqueamos las señales de crecimiento de HER2, la combinación de ese bloqueador de HER2 y la quimioterapia puede matar las células tumorales y curar a los pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano o prolongar la vida de los pacientes con tumores positivos para HER2 metastásicos”, ha añadido.

Sin embargo, alrededor del 30 por ciento de los pacientes con HER2 positivo también tienen mutaciones de PIK3CA. Debido a que la proteína PI3K está directamente conectada al receptor HER2, “si está mutada y se ha activado, no importa cuánto bloquee las señales de crecimiento de HER2 aguas arriba, PI3K seguirá enviando la señal de crecimiento aguas abajo y hará que nuestro bloqueo sea inútil. PI3K le dirá a las células tumorales que crezcan”.

Desarrollo de un inhibidor de PIK3CA
Ahora que la evidencia muestra que PI3K impulsa la resistencia terapéutica en el cáncer de mama positivo para HER2, uno de los próximos focos importantes de investigación será desarrollar inhibidores para PI3K.

“Ha sido muy difícil desarrollar inhibidores efectivos para esta molécula porque PI3K está conectado a muchos receptores de factores de crecimiento. En los ensayos iniciales vimos que cuando bloqueas PI3K, la señalización de la insulina intenta contrarrestar este bloqueo y el azúcar en la sangre aumenta. Entonces, uno de los efectos secundarios ha sido la diabetes, y no queremos que los pacientes con cáncer se enfermen innecesariamente de otras afecciones mientras tratan el cáncer”, explica Shagisultanova.

En 2019, se desarrolló un inhibidor de PI3K de segunda generación que no tiene altos niveles de toxicidad. A través de la línea celular y el modelado animal realizado en su laboratorio, Shagisultanova ha podido demostrar que el bloqueador PI3K recientemente aprobado combinado con un bloqueador HER2 hizo que los tumores retrocedieran, “lo cual es muy, muy alentador. Estábamos viendo que resultó en la prevención del crecimiento del tumor”.

Shagisultanova ha recibido la aprobación de la Agencia Estadounidense del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) para un ensayo clínico para pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que está previsto que comience a finales de verano. Esta investigación estudiará la combinación de los bloqueadores PI3K y HER2 en humanos.

“Lo que estamos tratando de hacer es cortar todas las vías para que crezcan las células tumorales. Tenemos la esperanza de que esta combinación de inhibidores de PI3K y HER2 muestre resultados significativos para los pacientes con este tipo agresivo de cáncer de mama”, concluye.