Factores pronósticos de recidiva a distancia en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama que reciben tratamiento con Tamoxifeno

Actualmente el tratamiento hormonal en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama se debate entre Inhibidores de Aromatasa y tratamiento secuencial con Tamoxifeno. Se ha observado más recidivas tempranas en el tratamiento secuencial. Los autores hacen un estudio retrospectivo para identificar factores de riesgo de recurrencia temprana en mujeres postmenopáusicas con receptores hormonales positivo en los tres primeros años de tratamiento con Tamoxifeno. Durante 1986-2000, se estudiaron pacientes con cáncer de mama que recibieron exclusivamente Tamoxifeno durante 3 años. Se consideraron factores de recurrencia la edad, la histología, el tamaño patológico del tumor, el grado modificado de Scarff Bloom Richardson (mSBR), el índice mitótico, la necrosis tumoral, la invasión vascular peritumoral (PVE), los receptores hormonales y el número de ganglios axilares afectados. De 715 pacientes, en 38 (5’3%) tuvieron recurrencia a distancia los tres primeros años de tratamiento con Tamoxifeno. Los factores pronósticos de recurrencia fueron mSBR, la afectación axilar, la necrosis tumoral, el índice mitótico, el PVE y el tamaño tumoral. En este modelo solo el mSBR y el grado 3 fueron factores predictivos de recurrencia temprana (p<0’001). En este estudio las pacientes con mSBR, grado1 y/o ganglios negativos fueron identificadas como un grupo de bajo riesgo para una recurrencia temprana y podían ser tratadas con una pauta secuencial de Tamoxifeno e Inhibidores de Aromatasa. En las mujeres con grado 3 o tumores con ganglios positivos el tratamiento con Inhibidores de Aromatasa es el tratamiento óptimo.

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El Tamoxifeno es el tratamiento endocrino estándar en pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal positivo, como se ha visto en las revisiones del Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. 5 años de tratamiento con Tamoxifeno reduce la tasa de mortalidad anual en un 33% y la tasa de recurrencias anual en un 41% (1). Con la introducción de los Inhibidores de Aromatasa (IA) de tercera generación (Anastrozol, Exemestano y Letrozol) la posición del Tamoxifeno ha cambiado. La comparación de los IA con el Tamoxifeno como tratamiento hormonal de primera línea en cáncer de mama avanzado da una eficacia igual o mejor de los IA (6,7,8,9). Estos resultados han permitido la estudio de los IA como tratamiento adyuvante según tres diferentes formas, comparándolos con Tamoxifeno durante 5 años (10,11), un tratamiento secuencial empezando con 2-3 años de Tamoxifeno seguido de 2-3 años de IA (12,13) y un tratamiento con IA después de 5 años de Tamoxifeno (14). Independientemente de la secuencia de tratamiento, los estudios ramdomizados dan una mejora de la Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) con el tratamiento con IA (10,11,12,13,14), de forma que las pautas de tratamiento en pacientes postmenopáusicas con receptores de estrógeno positivos han incorporado los IA (15).

Al comparar estos estudios 5 años de tratamiento secuencial da una disminución del riesgo de recidiva del 27%-41% comparado con el tratamiento de 5 años con IA (17%-19%) (10,11,12,13). El tratamiento secuencial también reduce el riesgo de toxicidad. Según los estudios del ATAC y del BIG 1-98 dan un riesgo más alto de recurrencia temprana, aunque las diferencias absolutas son favorables a los IA (10,11). Este estudio pretende identificar que pacientes deben realizar un tratamiento secuencial, para ello intentan identificar factores de riesgo de recurrencia temprana en mujeres postmenopáusicas en los 3 primeros años de tratamiento adyuvante con Tamoxifeno.

Entre 1986 y 2000, 4987 pacientes consecutivas de cáncer de mama no metastático operable, se eligieron para este estudio las pacientes postmenopáusicas con receptores hormonales positivos que no habían recibido tratamiento neoadyuvante. Estas pacientes tenían que recibir tratamiento adyuvante con Tamoxifeno al menos durante 3 años sin tener recurrencias, fueron criterios de exclusión historia previa de cáncer de mama, cáncer de mama contralateral, no tener datos anatomopatológicos, ser premenopáusica, receptores hormonales negativos o indeterminados y no recibir tratamiento con Tamoxifeno.Las pacientes que fueron seguidas menos de 3 años y que no desarrollaron metástasis a distancia fueron excluidas del análisis, así como las pacientes que recibieron quimioterapia y hormonoterapia fueron excluidas por su pequeño número (n=27). De acuerdo con los criterios de exclusión se seleccionaron 715 pacientes de las 4987 del registro.

En este análisis retrospectivo se observó un 5’3% de recidivas a distancia en mujeres postmenopáusicas con receptores hormonales positivos en los 3 primeros años de tratamiento con Tamoxifeno. 

Se identificó un grupo de pacientes, el 8’2%, que tenían ganglios positivos, el mSBR de grado 2 o 3 que desarrollaron una recurrencia sistémica temprana, esta cifra llegó al 15’6% en pacientes con ganglios linfáticos positivos y tumores de grado 3. También se identificó pacientes con muy bajo riesgo de desarrollar recurrencia temprana, que suponían el 40 %, eran pacientes con ganglios linfáticos negativos y/o mSBR grado 1. Sin embargo la ausencia de un recurrencia temprana en pacientes con ganglios negativos no excluye el riesgo de una recurrencia a distancia más tarde, que puede llegar a ser a los 10 años el 30% (16,17) De hecho se ha demostrado que varios factores no tienen una relación proporcional con los riesgos.(18,19,20)

El nivel de los receptores de estrógeno (RE) es un factor importante porque los RE positivos se ha asociado a un efecto protector de las recurrencias en los tres primeros años, pero esta asociación después de los tres años cambia y es negativa.(19)

El análisis de las recurrencia tempranas en las pacientes tratadas con Tamoxifeno también nos da información sobre los factores predictivos a la resistencia al tratamiento con Tamoxifeno. Los receptores de Progesterona negativos (RP) se han asociado a un menor beneficio del Tamoxifeno (29), de forma que el Anastrozol sería mejor que el Tamoxifeno en pacientes con RE positivos/RP negativos. (30)

Se recomienda el tratamiento con IA en pacientes postmenopáusicas con RE positivos aunque la estrategia optima de tratamiento continua en discusión, en espera que los resultados de los estudios BIG 1-98 y del TEAM (Tamoxifeno Exemestano Adjuvant Multifactorial).

No hubo diferencias en la calidad de vida entre el Tamoxifeno y los inhibidotes de Aromatasa según los estudios TEAM y ATAC (41,42)

Aunque en el estudio de la toxicidad acumulativa a largo plazo, como los efectos tromboembólicos y el carcinoma de endometrio relacionados con el Tamoxifeno o el riesgo cardiovascular, osteoporosis y los posibles efectos cognoscitivos relacionados con IA (44).

Dos estudios recientes de 2 años con Tamoxifeno seguidos de 3 años de IA ven una menor morbilidad. (45,46)

Los resultados han demostrado que el tratamiento continuado proporciona una disminución de las recurrencias metastásicas del 2% en los 3 primeros años comparado con el Tamoxifeno (10,11), por lo que es necesario identificar las pacientes con un riesgo elevado de metástasis para determinar un tratamiento continuado o secuencial. 

El presente estudio identifica subgrupos de pacientes con un riesgo elevado de recurrencia durante el tratamiento con Tamoxifeno.

A pesar de las diferencias en los criterios de metodología y de inclusión, tres recientes estudios coinciden en que el riesgo de una recurrencia temprana con Tamoxifeno se relaciona con la afectación de los ganglios axilares (47,48,49). 

Junto al tamaño tumoral y marcadores de la proliferación tumoral, los receptores hormonales deben de ser considerados como un marcador independiente de recurrencias tempranas. (46,48)

En conclusión el mejor tratamiento hormonal en mujeres postmenopáusicas esta en discusión. La pauta de tratamiento con IA se debe basar en diferentes parámetros, los resultados de este estudio señalan que los criterios de una recurrencia temprana durante tratamiento con Tamoxifeno son la afectación axilar y el grado histológico del tumor. El estudio de las variaciones genéticas de las enzimas que metabolizan el Tamoxifeno puede ser importante para predecir la sensibilidad del Tamoxifeno.

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Marc Debled, MD, Gaëtan MacGrogan, MD , Véronique Brouste , Simone Mathoulin-Pelissier, MD, PhD , Michel Durand, MD , Louis Mauriac, MD

Cancer 2007, 109,11:2197-2204

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