RESUMEN EUROPEAN BREAST CANCER CONFERENCE (EBCC 10)

El Comite Editorial de la SESPM ha realizado un resumen de la European Breast Cancer Conference (EBCC 10).

European Breast Cancer Conference (EBCC 10) 9 -11 de Marzo de 2016. Amsterdam Multidisciplinary Innovation in Breast Cancer Care Este congreso pretende actualizar los avances obtenidos en los últimos años, basados en el enfoque multidisciplinario del diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama.
El EBCC 10 es la plataforma que agrupa más organizaciones y profesionales y es la reunión multidisciplinaria más importante en Europa. Varias sesiones están agrupadas bajo el título “Multidisciplinary teams in the real world” con la pretensión de compartir el conocimiento de los diferentes miembros de los centros de mama y optimizar su funcionamiento.
El Parlamento Europeo ha aprobado una resolución dirigida a todos los estados miembros, indicándoles que aprueben leyes dirigidas a que todas las pacientes afectas de cáncer de mama sean tratadas en unidades de mama especializadas. Uno de los objetivos de este congreso es difundir esta resolución a través de un Manifesto, y lograr su rápida implantación en todos los países de Europa.
Las entidades organizadoras son: EBCC Council: European Breast Cancer Council. Europa Donna. EORTC: European Organization Research Treatment Cancer. EUSOMA: European Society of Breast Cancer Specialists, creadora de la guideline de referencia “The requirements of a specialist breast centre”.
Las sesiones están divididas en Debates, Plenary Session, Multidisciplinary Team in the Real World Session, Clinical Science Symposium, Teaching lectures, Opening Sessions, Special Manifesto Session, Partners in Breast Cancer Workshops, Real World Forum.

SIS/ISS: Conceptual Highlights in Benign and Invasive Breast Disease El 15% de los CDIS (Carcinoma Ductal In Situ) en la biopsia por punción son invasivos en la exéresis quirúrgica. El 50% de recurrencias de un CDIS son de carácter invasivo.
La mortalidad por CDIS, aunque escasa, depende de la edad en el diagnóstico, teniendo peor pronóstico en pacientes jóvenes y/o de alto grado.
El 50% de los CDIS presentan áreas con los tres grados nucleares.
1.- La mamografía permite aumentar las detecciones precoces, aunque no permite diferenciar CDIS de alto o bajo grado. La RM es más sensible en lesiones de grado intermedio o alto.
2.- La imagen ecográfica con aumento de la vascularización se asocia a lesiones de alto grado.
3.- La Resonancia Magnética (RM) tiene mayor sensibilidad en lesiones de grado intermedio y alto, pero no mejora el diagnóstico de recurrencias.
4.- Se recomienda la exéresis con márgenes libres igual o superiores a 3 mm, siempre que se efectúe RT.
5.- La biopsia selectiva del ganglio centinela no está recomendada, sólo si se realiza mastectomía.
6.- La radioterapia reduce las recidivas locales en un 15 – 20%, pudiendo mejorar así la supervivencia global. En lesiones de bajo grado no hay diferencias en tratamiento conservador con o sin RT.
7.- El perfil genético Oncotype DX para el CDIS podría ayudar a seleccionar las pacientes de alto riesgo candidatas a RT.
8.- El nomograma para el CDIS del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) es útil pero con limitaciones. 9.- En quimioprevención el fármaco aprobado en Europa es el Tamoxifeno en pre y postmenopáusicas. En USA también están aprobados el Raloxifeno y el Exemestano en las mujeres postmenopáusicas. SERM reduce 30% cáncer de  mama.
10.- La anexectomía reduce hasta el 75% del riesgo de cáncer de mama.

Opening Ceremony EBCC 10. Emmanuel van der Schueren Lecture: Breast Centres in Europe: Will 2016 be remembered?
Special Manifesto Session. European Breast Centres 2016 – Impact in Mortality and Quality of Life
Se revisa la situación en Bélgica, Alemania, Holanda y el resto de países europeos. Algunos países como Italia ya han aprobado la ley conforme todas las pacientes de cáncer de mama deben ser tratadas en una unidad especializada, tal como preconiza la resolución del Parlamento Europeo. Se propone que a lo largo del 2016 la mayoría de países europeos se añadan a esta iniciativa. Es una determinación clara que se irá imponiendo progresivamente. En nuestro país la Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria ha sido pionera en la creación y acreditación de unidades de mama, pero no se reflejó esta realidad en las presentaciones.

Teaching Lecture. Are There New Standards for Adjuvant Endocrine Therapy for Young Women? Referencias aparecidas en:
*St. Gallen Breast Cancer Consensus 2015 (ya descritos en el Manual de Práctica Clínica en Senología 2015 de la SESPM, capítulo 64).
* The Breast 2016 * Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Ovarian Suppression. Febrero 2016.
1.- Se revisan los trials de supresión ovárica (habitualmente con análogos) más Tamoxifeno del estudio SOFT con tres ramas (TAM, TAM + análogos, Exemestano + análogos) o bien más TAM + análogos o Exemestano + análogos  del estudio TEXT y la comparación de los dos, concluyendo la superioridad de la doble inhibición respecto a la monoterapia con Tamoxifeno, sobre  todo si se emplea el Exemestano tras los análogos en pacientes que se mantienen menopáusicas.
2.- Se revisa el trial ABCSG-12, austríaco, de similares características pero comparando Tamoxifeno y Anastrozol, y que no logró demostrar diferencias en mejorar la supervivencia.

3.- Se revisan los estudios ATLAS (Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter) y ATTOM (Adjuvant Tamoxifen To Offer More) confirmando la superioridad de la administración del Tamoxifeno  durante 10 años sobre los clásicos 5 años. Se revisa el MA17.

4.- Se presenta el estudio POSITIVE del BIG para las mujeres premenopáusicas jóvenes que desean tener descendencia, que recomienda iniciar el tratamiento hormonal con Tamoxifeno durante 18 a 30 meses, parar el tratamiento durante 3 meses, dejar libres dos años para conseguir la concepción (espontánea o inducida), pasar al parto y lactancia, posteriormente reiniciar el tratamiento hormonal hasta completar los 5 o los 10 años programados. Llamó la atención el corte espacio de tiempo (3 meses) dejado desde la supresión del Tamoxifeno hasta la posibilidad de concepción.
5.- Estos importantes cambios nos obligan a:
* Individualizar el tratamiento hormonal en las mujeres premenopáusicas, en función del riesgo y de sus pretensiones respecto la fertilidad.
* Considerar la Calidad de Vida (QOL) en el momento de proponer un tratamiento hormonal. * Seleccionar bien las pacientes antes de proponerles el tipo de tratamiento hormonal.
* Considerar la resistencia endocrina y las posibles nuevas drogas destinadas a revertir la resistencia hormonal. * Valorar la utilidad farmacogenética del CYP2D6 para el Tamoxifeno y del CYP19 para los Inhibidores de la Aromatasa. * Valorar cual es el tratamiento hormonal  óptimo en las HER2 positivas.
* La edad no es una indicación para dar quimioterapia en mujeres jóvenes. El doble bloqueo hormonal sin quimioterapia puede ser una opción válida incluso para mujeres muy jóvenes hormonosensibles (Olivia Pagani).

Clinical Science Symposium. Controversial Issues With the Neo-Adjuvant Approach
1.- La biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) en la cirugía primaria es muy efectiva, aunque su utilidad clínica está declinando.
2.- La BSGC tras el tratamiento Neoadyuvante es útil clínicamente (en caso de pRC, evitaría  la linfadenectomía axilar pero falta validación).
3.- La standard BSGC es factible, está aceptada y validada en cN0 pre-tratamiento.
4.- La BSGC más el clip localizador de los ganglios afectados mejora los resultados en cN1/2. En los casos cN1/N2, después del tratamiento primario, la doble localización con radiotrazador y colorante no presenta beneficios, siendo más efectivo el marcaje del ganglio/s afectos previo al tratamiento, mediante clips o semillas de  I¹²⁵.
5.- La BSGC tras neoadyuvancia en cN0/1/2 parece fácil y segura, pero se precisan más estudios para su confirmación.
6.- La TAD (Targeted Axilary Dissection) del ganglio marcador con clip o semilla radioactiva  precisa confirmarse en ensayos prospectivos y multicéntricos. Podría discutirse la utilidad del azul de metileno o Patent Blue en zonas donde no se tiene acceso a tecnología más sofisticadas o a gamma cámara.
7- Cirugía en la mama siempre, para extirpar la lesión residual y si hay pCR para extirpar la zona de marcaje radiológico colocada previo al tratamiento.
8- Valoración de respuesta. RECIST 1.1 para RM y PERCIST 1.0 en caso de PET-TC.
9- Valoración de respuesta según subtipo. Para PAM50 tenemos más información de posible respuesta en lesiones HER2 positivas, con más beneficio para aquellas con HER2 enriquecido (Aleix Prat 2014). Los triple negativos se dividen en 7 subtipos, con diferentes respuestas a la quimioterapia (Masuda 2013).
10- Se presentaron los posibles cambios IHQ post QT (RE, RPg, HER2).
11.- Está aceptado, en ganglios clínicamente y por la imagen negativos, en neoadyuvancia, si persiste su negatividad, realizar la biopsia selectiva del ganglio centinela, y si ésta es negativa, no realizar linfadenectomía. Si los ganglios son clínicamente o por imagen positivos antes de la neoadyuvancia, es aconsejable marcar estos ganglios con clips (semilla, hydromark, carbono), para su extirpación selectiva tras el tratamiento sistémico. Hay estudios en curso para definir la pauta a seguir en caso de negativización. En caso de ser positivos realizar linfadenectomía axilar. A pesar de la ausencia de persistencia de lesión mamaria tumoral por técnicas de imagen  se debe hacer cirugía mamaria. Una vez practicada la exéresis quirúrgica, es conveniente colocar unos clips de marcaje para facilitar la RT. Tras la QT neoadyuvante pueden cambiar los RE y de RP:

• 15% RE+ → RE- , peor pronóstico. Chen et al Surg Oncol 2012.
• 42% RE- → RE + mejor SG.  Tacca et al Oncologist.
• 32% HER2 + → HER2-  Mittendorf Clin Cancer Res 2009.
• Un elevado número de TILS después de Neoadyuvancia peor pronóstico. García Martínez. Breast Cancer Res 2014.

Clinical Science Symposium: Luminal Breast Cancer
1.- Discriminar entre Luminal A y Luminal B y precisar el corte del ki 67 (<13 y >13) y distinguir los Luminales B HER2 positivos de los Luminales B HER2 negativos.
2.- Valorar el uso de la citoqueratinas (CK 7/8,18,19) para establecer el diagnóstico de Luminal y no basal (CK 5/6,14).
3.- Los tumores luminales son sensibles a la quimioterapia y la hormonoterapia y la mayoría de pacientes no recidivan, siendo difícil discriminar quienes no necesitan tratamiento.
4.- En cáncer de mama avanzado (ABC) existen numerosas opciones terapéuticas pero con limitaciones consecuencia de la heterogeneidad tumoral y los cambios moleculares a la progresión, faltando mucha información acerca de estos cambios y los mecanismos de resistencia. Se necesitarían biomarcadores predictivos.
5.- En pacientes candidatos a tratamiento hormonal no hay evidencia de parámetros biológicos que indiquen sensibilidad a inhibidores de m-TOR y CDK4 (Fabrice André). Una mutación del PIK3CA no es predictiva de respuesta al Everolimus. No hay evidencias que alteraciones frecuentes genómicas puedan predecir sensibilidad al Everolimus. En estudio si la activación del pathway m-TOR puede condicionar la sensibilidad al Everolimus.
6.- En pacientes con buen P.S. y sin afectación visceral el Exemestano y el Everolimus deberían ser administrados secuencialmente.
7.- No hay datos sobre la eficacia del Everolimus tras los inhibidores de CDK4 y viceversa. Es necesario generar nuevos datos.
8.- Debe compararse el uso en combinación y secuencial de las terapias dirigidas.
9.- El próximo paso a investigar será la comprensión de los mecanismos de resistencia secundaria a los inhibidores de CDK4/m-TOR.
10.- La valoración de las fosfoproteínas podría tener interés en la predicción de la eficacia de estos compuestos.

Meta análisis del tratamiento hormonal secuencial versus concomitante
1.- No se han encontrado diferencias significativas en términos de supervivencia libre de progresión y global entre la administración concomitante o secuencial de la quimioterapia y hormonoterapia.
2.- Se necesita más tiempo para investigar este aspecto y valorar las posibles complicaciones da la administración conjunta.
3.- En la práctica clínica diaria la administración secuencial es la casi universalmente aceptada, pero sin el soporte de una clara evidencia científica.
4.- En el cáncer de mama avanzado la administración secuencial puede ir en detrimento de la respuesta clínica debido al retraso en iniciar el tratamiento endocrino en pacientes con cáncer de mama hormonosensible.
5.- En cáncer de mama inicial carecemos de datos sobre cual es la mejor integración del tratamiento quimioterápico más actual (p ej. Taxanos) con la hormonoterapia (p ej. Inhibidores de la aromatasa). En curso en Italia el Trial GIM10.

Tumores multifocales
1.- Parece que los tumores multifocales tienen un Recurrence Score (RS) mayor según el perfil genético MammaPrint. 2.- La asociación de multifocalidad y mayor RS y su repercusión en el curso clínico será valorado en el futuro en vistas a: * Determinar si la multifocalidad por si misma puede ser añadida como un factor pronóstico más.
* Determinar si la multifocalidad, en pacientes de bajo riesgo, puede ser un argumento para efectuar un perfil genético, para seleccionar las pacientes candidatas a tratamiento sistémico.

Clinical Science Symposium: Optimal sequencing of anti-HER2 based therapy
1.- Se revisan los estudios Cleopatra, Velvet, Emilia, Theresa, Marianne.
2.- En el cáncer de mama metastásico la secuencia recomendada es: * En Primera Línea: Trastuzumab + Pertuzumab. * En Segunda Línea: T-DM1. * En Tercera Línea: Trastuzumab + QT, Lapatinib + Capecitabina, Lapatinib + Trastuzumab, AntiHER2 + Tratamiento hormonal, entre otros.
3.- En 4ª, 5ª, 6ª o más líneas, pueden obtenerse respuestas razonablemente duraderas.

Clinical Science Symposium: The role of endocrine therapy in HER2 positive disease.
1.- Aproximadamente la mitad de los pacientes con HER2 positivo tienen RH positivos.
2.- Es preciso definir el lugar del tratamiento hormonal (con o sin tratamiento anti-HER2) en Primera Línea metastásica ya que:
* No hay estudios que comparen el tratamiento hormonal y el tratamiento quimioterápico.
* No hay mejora de la supervivencia global (SG) al aplicar el tratamiento hormonal más tratamiento anti-HER2 versus tratamiento hormonal solo.
3.- Debería ser considerado el tratamiento hormonal en algún punto de la estrategia terapéutica, en las pacientes con RH positivos.

Metástasis cerebrales
1.- Es un problema común en enfermas HER2 positivas i Triple Negativas, en el curso evolutivo de su enfermedad avanzada. 2.- El tratamiento inicial consiste en cirugía si el tumor es extirpable y radioterapia (ya sea estereotáxica o con irradiación holocraneal).
3.- Una minoría de pacientes presentan metástasis cerebrales como signo dominante y requieren un especial enfoque dirigido al SNC.
4.- Debemos plantearnos como la paciente tratada con éxito de metástasis cerebrales, deben continuar el tratamiento sistémico.
5.- ASCO Guideline para metástasis cerebrales:
* Para las pacientes HER2 positivas cuya enfermedad sistémica está en progresión cuando presentan las metástasis cerebrales, el clínico debe ofrecer el tratamiento anti-HER2 de acuerdo con los algoritmos para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
* Para las pacientes cuya enfermedad sistémica no está en progresión al presentar las metástasis cerebrales, el tratamiento sistémico no debería ser cambiado.

Linfadenectomía axilar versus radioterapia en pacientes con ganglio centinela positivo (Otoasor Trial 2002 – 2010, Sávolt et al).

• No muestra diferencia de supervivencia libre de enfermedad (SLE)  ni supervivencia global (SG).
• No hay diferencia significativas en las recurrencias axilares tras un seguimiento de 97 meses.
• La calidad de vida es mejor en las pacientes del brazo de la radioterapia, con menos linfedema, parestesias y movilización de la extremidad.

Tratamiento peri-operatorio anti HER2 (EPHOS-B trial):

• Es un estudio multicéntrico que investiga los efectos de un tratamiento peri-operatorio anti-Her2, en pacientes con cáncer de mama recientemente diagnosticadas y operables con un HER2 amplificado.
• Se ramdomiza entre grupo control sin tratamiento peri-operatorio, grupo tratado con trastuzumab y grupo tratado con trastuzumab más lapatinib.
• Una gran proporción de pacientes presentan una reducción del Ki67 superior al 30% tanto en el grupo tratado con lapatinib como en el grupo tratado con la combinación de lapatinib y trastuzumab.
• No se ha detectado toxicidad cardíaca en ninguno de los grupos.

Teaching Lecture: Breast Cancer and Pregnancy

• El trastuzumab no está indicado durante el embarazo
• La QT con antraciclinas y/o taxanos no está indicada en el primer trimestre del embarazo., aunque sí puede administrarse tras el primer trimestre.
• El aborto no mejora la evolución ni la supervivencia global.
• Las técnicas de reproducción asistida tras el diagnóstico de cáncer en mama no aumentan el riesgo de recurrencia, aunque se presentan más embarazos gemelares y más abortos, dato independiente que se trate de mujeres afectas de cáncer de mama.
• Más del 50% de mujeres aceptan interrumpir el tratamiento hormonal para quedar embarazadas.
• Tras 3 meses de parar el tratamiento hormonal (tamoxifeno), la mujer puede quedar embarazada y tiene 2 años para la gestación (espontánea o inducida), parto, lactancia, para luego reiniciar el tratamiento hormonal hasta cumplir 5 o 10 años (Estudio POSITIVE del BIG).

Clinical Science Symposium: Breast Density – How Thick is the Fog?

• DENSIDAD MAMARIA: Disminución grasa, aumento tejido conectivo  fibroso y aumento de tejido mamario.
• La densidad mamaria produce problemas en la detección y es un factor de riesgo.
• La densidad mamaria aumenta los falsos positivos y la detección precoz es menos efectiva.
• En mujeres con prótesis entre el 15% y el 83% no se ve el tejido detrás de las prótesis.
• En mamas densas la mamografía ve el 50% de los tumores y la ecografía 80-90%
• La densidad mamográfica (Birads 5) se asocia con riesgo de cáncer.
• La sensibilidad mamográfica es del 88% en la mama grasa y del 82% en la mama muy densa 82%.
• La tomosíntesis mamaria nos da un mejor diagnóstico en las mamas densas, aumentando el cáncer de intervalo.
• Las isoflavonas no afectan la densidad. Al cabo de un año de tratamiento con Tamoxifeno se detecta la disminución de la densidad mamaria. La actividad física no afecta la densidad mamográfica.

Este resumen ha sido facilitado por el Comité de Publicaciones de la SESPM: Dr. Alfonso Modolell Roig Dra. Mª Dolors Sabadell Mercadal Dr. Màxim Izquierdo Sanz Dr. Miquel Prats de Puig Sra. Marta Machengs Esteve (Secretaria de redacción). Redacción: Abril 2016.