Hace ya 20 años, el especialista del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Jaime Renart alertaba de que entre el 30 y el 40% de los cánceres son resistentes a los tratamientos. Pasó más de una década y, hace solo cuatro, el por entonces director ejecutivo del Instituto para la Investigación del Cáncer británico, Paul Workman, aseguraba que la capacidad de las células cancerígenas de adaptarse a los medicamentos es el mayor desafío al que se enfrentan los científicos. A día de hoy, muchas terapias contra el cáncer no producen los resultados esperados y la razón en la mayoría de casos es que los tumores desarrollan resistencia a la medicación.

Una nueva investigación publicada en Cell Reports Medicine ha hallado que un complemento alimenticio puede ayudar a combatir la resistencia al alpelisib, un fármaco que ha sido aprobado para su uso en Suiza durante los últimos años como tratamiento para el cáncer de mama avanzado. Científicos de la Universidad de Basilea (Suiza) han descubierto que la pérdida del gen de la neurofibromina 1 (NF1) conduce a una respuesta reducida a alpelisib y que el suplemento dietético N-acetilcisteína (NAC) restaura la sensibilidad de las células cancerosas a este tratamiento.

La pérdida del gen desencadena la resistencia

En la actualidad, las pacientes con cáncer de mama avanzado y metastásico carecen de opciones terapéuticas eficaces. La vía de señalización PI3K suele estar hiperactiva en el cáncer de mama debido a mutaciones que favorecen el desarrollo tumoral. Por eso se esperaba con impaciencia la aprobación del inhibidor de PI3K alpelisib.

“Desgraciadamente, resultó que el éxito del medicamento está gravemente limitado por la resistencia. De ahí que necesitemos urgentemente saber más sobre cómo surge la resistencia”, apunta el director de la nueva investigación, Mohamed Bentires-Alj, profesor del Departamento de Biomedicina de la Universidad de Basilea.

Así que su equipo buscó la base genética de la resistencia, es decir, qué genes habían cambiado para que las células cancerosas se volvieran resistentes. El resultado: las mutaciones que desactivaban la producción de la proteína NF1 hacían que los tumores fueran resistentes al tratamiento con alpelisib. Se sabe que la NF1 suprime el crecimiento de los tumores a través de diversas vías de señalización, pero el gen aún no se había relacionado con la resistencia al alpelisib.

Otros experimentos realizados por los investigadores confirmaron que la pérdida de NF1 también provoca resistencia en células cancerosas humanas y en tejidos cultivados a partir de tumores. “Así pues, la ausencia de NF1 es el elefante en la habitación; lo desordena todo dentro de la célula y dificulta el éxito del tratamiento”, afirma Bentires-Alj.

La N-acetilcisteína como arma

Un análisis muestra que la pérdida de NF1 afecta a las reservas energéticas de las células: “Dejan de producir tanta energía utilizando las mitocondrias; en su lugar, cambian a otras vías de producción de energía”, sostiene la coautora del estudio Priska Auf der Maur.

Dados estos cambios, los investigadores realizaron experimentos con el conocido antioxidante N-acetilcisteína, que tiene un efecto similar sobre el metabolismo energético y, por tanto, se esperaba que emulara los efectos de la pérdida de NF1. Esta sustancia es un suplemento dietético muy conocido, así como un ingrediente de muchos medicamentos para la tos.

Sorprendentemente, la N-acetilcisteína tuvo el efecto contrario: restauró la eficacia del alpelisib en las células cancerosas resistentes. De hecho, la aumentó. Esto ocurre a través de una intervención adicional en otra vía de señalización que también desempeña un papel importante en el crecimiento tumoral, como descubrieron los investigadores mediante análisis posteriores. Curiosamente, la pérdida de NF1 también interviene en la resistencia a otros medicamentos. Una terapia combinada con N-acetilcisteína también podría ser una posibilidad en estos casos.

“Como la N-acetilcisteína es un aditivo seguro y muy extendido, este resultado es muy relevante para la investigación clínica”, destaca Bentires-Alj. En su opinión, una combinación de N-acetilcisteína con alpelisib podría mejorar el tratamiento del cáncer de mama avanzado. El siguiente paso sería ahora realizar estudios clínicos con pacientes de cáncer de mama para confirmar los efectos positivos observados en el laboratorio.