Fuente: www.univadis.es
BRCA no es el único gen para identificar síndromes hereditarios de cáncer de mama. Según un estudio italiano publicado recientemente en JAMA Network Open, la presencia de variantes patogénicas del gen CDH1 identifica una forma de cáncer de mama lobulillar hereditario, completamente ajeno al más conocido síndrome mama-ovario vinculado a alteraciones en los genes BRCA1 y 2.
“Las variantes patogénicas o probablemente patogénicas de la línea germinal de CDH1 se asocian con un riesgo de cáncer gástrico difuso y cáncer de mama lobulillar, en el denominado síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario. Sin embargo, en algunas circunstancias, el cáncer lobulillar de mama puede ser la primera manifestación de este síndrome en ausencia de manifestaciones de cáncer gástrico difuso”, escriben los autores dirigidos por Giovanni Corso, cirujano de mama del Instituto Europeo de Oncología (IEO) de Milán e investigador de la Università Statale di Milano, quien nos ayudó a comprender mejor cómo se llegó a los resultados recientes y cuáles son las implicaciones prácticas de estos hallazgos.
“En el fenotipo de cáncer de mama lobulilar hereditario, la frecuencia global de variantes de la línea germinal de CDH1 no está bien definida”, explican en la introducción Corso y sus colaboradores, quienes en su estudio analizaron a mujeres con cáncer de mama lobulillar que cumplían criterios clínicos de cáncer de mama lobulilar hereditario, con el fin de evaluar la frecuencia de variantes de la línea germinal en el gen CDH1, la inactivación genómica en muestras tumorales emparejadas y la supervivencia libre de enfermedad y global. “También analizamos los genes BRCA1 y BRCA2 para comprobar una posible asociación (o exclusión) entre el cáncer de mama lobulilar hereditario relacionado con CDH1 y los síndromes de cáncer de mama y ovario heredados en estas familias”, añaden.
Un trabajo que viene de lejos
El interés de Giovanni Corso, primer firmante del estudio, por el gen CDH1 viene de lejos. “Todo empezó con el doctorado en medicina y oncología molecular que hice en Oporto (Portugal), en un laboratorio donde se estudiaba precisamente este gen”, explica el experto, que en 2007 regresó a Italia, donde identificó la primera mutación germinal de CDH1 en cáncer gástrico en una familia italiana de la Toscana, y más concretamente de Siena, donde trabajaba. “Continuando mis investigaciones, observé que algunas mujeres portadoras de una variante patogénica de CDH1 solo desarrollaban neoplasia mamaria lobulillar, por lo que me pregunté si no estaríamos ante un nuevo síndrome ligado a este gen, para el que el carcinoma de mama lobulillar (y no el cáncer gástrico) podría ser la primera manifestación”, prosigue.
De ahí surgió la idea del proyecto, que fue financiado por el Ministerio de Sanidad italiano en 2016 y dio lugar a los resultados que acaban de publicarse.
En el estudio participó una cohorte de un solo centro con un total de algo menos de 5.500 tumores mamarios lobulillares primarios que en el 34,4 % de los casos presentaban el fenotipo hereditario. Se realizaron pruebas para detectar variantes de la línea germinal de CDH1 (además de BRCA1 y BRCA2) en 394 mujeres y la investigación identificó 15 variantes de la línea germinal de CDH1 en 15 familias no emparentadas.
“Estas mujeres se seleccionaron en función de criterios específicos como edad inferior a 45 años, antecedentes familiares positivos de cáncer de mama o una manifestación bilateral de cáncer lobulillar”, señala Corso, quien también explica cómo no se identificaron variantes de la línea germinal de BRCA1 y BRCA2 en las portadoras de la variante CDH1. “El 40 % de las variantes de CDH1 eran patogénicas o probablemente patogénicas, otro 40 % eran variantes de significado desconocido, que pueden reclasificarse con el tiempo, y el resto eran benignas”, añade.
El nuevo síndrome en la práctica clínica
El análisis reveló una frecuencia global de variantes germinales de CDH1 de alrededor del 4 % y de variantes patogénicas o probablemente patogénicas del 1,5 %, asociadas a una edad de 45 años o menos en el momento del diagnóstico del cáncer lobulillar y a antecedentes familiares positivos de cáncer de mama. “El análisis somático mostró la presencia de alteraciones estructurales de ‘segundo hit‘ de CDH1 como principal mecanismo de tumorigénesis del cáncer de mama lobulilar hereditario, sugiriendo futuras investigaciones para la definición de nuevos biomarcadores terapéuticos”, escriben los autores, señalando que en el caso del síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario el principal mecanismo es la metilación.
¿Qué cambia desde un punto de vista práctico en el día a día? “En la actualidad nos basamos principalmente en las características clínicas de la enfermedad para decidir si se debe realizar la prueba de detección de las variantes CDH1 en mujeres con cáncer de mama, y no existen criterios definidos para identificar a las mujeres a las que se debe realizar la prueba CDH1“, aclara el experto, que a continuación afirma: “Esperamos que nuestros resultados den un empujón para establecer la posibilidad de realizar la prueba siguiendo los criterios que surgieron del análisis: mujeres muy jóvenes (menores de 45 años) o con manifestación bilateral de cáncer lobulillar o incluso simplemente con antecedentes familiares positivos de cáncer de mama.”
El autor también recuerda la importancia de iniciar un programa específico que incluya también gastroscopias para estas mujeres con variantes de CDH1, para las que no se excluye el riesgo de cáncer gástrico. “El CDH1, sin embargo, solo se asocia al cáncer lobulillar de mama y de estómago, no se asocia a otros órganos a diferencia, por ejemplo, del BRCA, que tiene un pleiotropismo más pronunciado”, afirma, planteando también una hipótesis sobre programas de desescalada del riesgo para familiares de personas con variantes CDH1 patogénicas o probablemente patogénicas.
Este contenido se publicó originalmente en Univadis Italia y se ha traducido utilizando varias herramientas editoriales, incluyendo la inteligencia artificial, como parte del proceso. El contenido ha sido revisado por un grupo de editores humanos antes de su publicación.
