El uso de agonistas LHRH como tratamiento adyuvante en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama receptores de estrógeno positivo: un metaanálisis de datos de pacientes individuales en ensayos adyuvantes ramdomizados

Se han hecho varios estudios para determinar el tratamiento de cáncer de mama con agonistas LHRH, pero los resultados han sido poco concluyentes. Se recogieron datos de pacientes con tumores con receptor de estrógeno y/o progesterona positivos y se recogieron las recurrencias y muertes después de la recurrencia. Se estudiaron 11906 mujeres de 16 estudios. Cuando se utilizaron como único tratamiento adyuvante sistémico, los agonistas LHRH solos no disminuyeron las recurrencias o la mortalidad después de las recurrencias, pero cuando se administraron junto al Tamoxifeno, Quimioterapia o ambos, las recurrencias disminuyeron un 12’7% y la mortalidad un 15’1%. Los agonistas LHRH mostraron una eficacia similar a la quimioterapia. No hay ningún estudio de agonistas LHRH contra Quimioterapia con Tamoxifeno. Los agonistas LHRH son ineficaces en tumores con receptores hormonales negativos. Se desconoce la duración óptima del tratamiento.
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Se han hecho varios estudios de los agonistas LHRH en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres premenopáusicas. Los estudios se pueden dividir en los que los agonistas de LHRH se usan como único tratamiento y aquellos que se usan junto a quimioterapia y/o Tamoxifeno y aquellos que comparan los agonistas LHRH con o sin Tamoxifeno con Quimioterapia. Ninguno de los estudios ha sido concluyente en la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. Se seleccionaron 17 estudios para este metaanálisis.

Los resultados demuestran que los agonistas de LHRH son un tratamiento para las mujeres premenopáusicas con tumores hormonosensibles. En los pacientes que se han administrado sin otra terapia sistémica, los agonistas de LHRH no han disminuido significativamente las tasas de recurrencia, aunque esta disminución coincide con la que se encuentra en estudios en donde la ablación ovárica es el único tratamiento adyuvante (1).

Los agonistas LHRH también mostraron un beneficio cuando se usaba después de la quimioterapia con o sin Tamoxifeno en mujeres de 40 o menos años, en donde la quimioterapia es menos probable que provoque amenorrea.

Hay estudios en donde los agonistas de LHRH son tan efectivos como la quimioterapia. Los agonistas LHRH tienen un pequeño beneficio cuando se usan después de la quimioterapia, solos o con Tamoxifeno, en mujeres de 40 o menos años, en donde la quimioterapia es menos probable que provoque una amenorrea permanente, aunque actualmente con la quimioterapia no basada en regímenes de CMF la amenorrea permanente es más frecuente. (2)

El número de muertes sin recurrencia fue pequeño y similar con o sin agonistas de LHRH, de forma que la Supervivencia Global fue similar después de la recurrencia.

Dado que la eficacia es similar, los efectos secundarios son muy importantes para escoger el tipo de tratamiento. En el estudio ZIPP CRC el 26% de los pacientes tenían sofocaciones solo con Goserelin y el 44% con Goserelin más Tamoxifeno, comparado con el grupo control y el 17% cuando solo utilizaban Tamoxifeno. (3)

En el estudio ZEBRA la calidad de vida era mejor con Goserelin que con CMF durante la fase activa de la quimioterapia, pero la diferencia iba disminuyendo y era muy pequeña al cabo de un año.(4).Resultados similares se han visto en el estudio VIII de IBCSG (5). En el estudio ECOG se ha visto un aumento de peso, hipertensión, diabetes y sofocaciones cuando se añadía 5 años de Goserelin después de la quimioterapia con CAF.

Persiste otra pregunta, si los agonistas LHRH son útiles solamente cuando la quimioterapia no provoca amenorrea. Algunos estudios han demostrado un peor pronóstico en las mujeres que después de la quimioterapia no tienen amenorrea (6,7), y estas mujeres se podrían beneficiar de añadir agonistas de LHRH. También son necesarios más estudios del valor de los agonistas LHRH según el estado de los receptores de estrógeno y progesterona. Hay estudios en curso (ABCSG trial 12, SOFT, TEXT, PROMISE) de un agonista de LHRH junto a un inhibidor de la aromatasa. (8,9).

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Bibliografía

1.- Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687–717.
2.- Petrek JA, Naughton MJ, Case LD, et al. Incidence, time course and determinants of menstrual bleeding after breast cancer treatment: a prospective study. J Clin Oncol 2006; 24: 1045–51.
3.- Baum M, Hackshaw A, Houghton J, et al. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: Results from the ZIPP study. Eur J Cancer 2006; 42: 895–904.
4.- de Haes H, Olschewski M, Kaufmann M, et al. Quality of life in goserelin-treated versus cyclophosphamide + methotrexate +fl uorouracil-treated pre-menopausal and perimenopausal patients with node-positive, early breast cancer: the Zoladex Early Breast Cancer Research Association Trialists Group. J Clin Oncol 2003; 21:4510–60.
5.- Bernhard J, Zahrieh D, Castiglione-Gertsch M, et al. The impact of adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone on amenorrhea, hot flushes and quality of life in premenopausal patients with lymph node-negative breast cancer: effect of age. J Clin Oncol 2007; 25: 263–70.
6.- Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al. Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer:The Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study.J Clin Oncol 2002; 20: 4628–35.
7.- Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. Cyclophosphamide,methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/peri-menopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. J Clin Oncol 2000; 18: 2718–27.
8.- Gnant J, Jakesz R, Mlineritsch B, et al. Zoledronic acid effectively counteracts cancer treatment-induced bone loss (CTIBL) in premenopausal breast cancer patients receiving adjuvant endocrine treatment with goserelin plus anastrozole versus goserelin plus tamoxifen—bone density subprotocol results of a randomized multicenter trial (ABCSG-12). Breast Cancer Res Treat 2004;88 (suppl 1): S8 (abstr 6).
9.- Francis P, Fleming G, Nasi ML, Pagani O, Perez E, Walley B, for theInternational Breast Cancer Study Group (IBCSG), Breast International Group (BIG) and North American Breast Intergroup.Tailored treatment investigations for premenopausal women withendocrine responsive (ER+ and/or PgR+) breast cancer: the SOFT,
TEXT, and PERCHE trials. Breast 2003; 12 (suppl 1): S44(abstr P104).